Биодоступность и распределение лекарств. Подбор дозы лекарств
Некоторые лекарства подвержены такому объемному пресистемному метаболизму, что количество препарата, необходимого для достижения терапевтического эффекта, гораздо больше (и часто гораздо более вариабельно), чем то, которое требуется для в/в введения. Малые до зы пропранолола (5 мг) в/в могут привести к такому же снижению частоты сердечных сокращений (ЧСС), которое достигается при гораздо больших дозах в случае приема per os (80-120 мг).
На самом деле пропраполол хорошо адсорбируется, но обширно метаболизируется в кишечнике и печени перед поступлением в системный кровоток. Другой пример — это амиодарон, физико-химические характеристики которого делают доступным только 30-50% препарата при его приеме per os (это высоколипофильный препарат, соответственно, он ограниченно растворим в воде). Таким образом, в/в инфузия 0,5 мг/мин (720 мг/сут) эквивалентна 1,5-2 г/сут per os.
Выстрое распределение может изменить первоначальный способ введения препарата. При в/в введении лидокаин имеет выраженную и быструю фазу распределения (T1/2 = 8 мин) по сравнению с медленной элиминацией (T1/2= 120 мин). Как следствие, аптиаритмический эффект лидокаина может быть быстро достигнут, но и быстро утерян после болюсного введения в результате не элиминации, а быстрого распределения.
Введение больших болюсных доз с целью решения этой проблемы приводит зачастую к серьезной дозозависимой токсичности. Таким образом, дозу насыщения 3-4 мг/кг следует вводить > 10-20 мин как серию в/в болюсов (например, 50-100 мг каждые 5-10 мин) или как в/в инфузию (например, 20 мг/мин > 10-20 мин).
Механизмами, лежащими в основе элиминации препарата из организма, являются метаболизм и экскреция. Метаболизм лекарственных препаратов чаще всего происходит в печени, хотя может быть и вненеченочным (в кровотоке, кишечнике, легких, почках). Фаза I лекарственного метаболизма в основном заключается в окислении препарата специфическими ферментами — процесс, который делает лекарство более водорастворимым, в результате оно в большей степени подвергается почечной экскреции.
Кроме того, препараты или их метаболиты часто подвержены конъюгации со специфическими химическими группами (фаза II) для усиления водорастворимости; эти реакции конъюгации также катализируются специфическими трансферазами.
Наиболее распространенная ферментативная система, которую рассматривают как промежуточную в метаболизме и называют CYP, относится к семейству цитохромов Р450. В печени и других тканях человека экспрессируется множество CYP. Основной источник вариабельности в действии лекарств — вариабельность активности CYP, обусловленная вариабельностью экспрессии CYP и/или генетическими вариантами, которые могут влиять на активность CYP. Наиболее распространенный CYP в печени и кишечнике человека — CYP3A4, а близко родственная изоформа — CYP3A5.
Эти CYP метаболизируют до 50% применяемых в клинике препаратов. Активность CYP3A широко варьируется у разных людей по неясным еще причинам. Один из механизмов, лежащих в основе этой вариабельности, — наличие полиморфизма гена CYP3A5, что снижает его активность. Частота полиморфизмов этих генов может варьировать среди этнических групп, что объясняет межрасоиые различия и ответе па лекарственную терапию; другое объяснение вариабельности заключается в частоте полиморфизма в генах, функция которых определяет фармакодинамику (этот вопрос обсуждается далее).
Снижение клиренса из-за болезни, взаимодействия лекарств или генетических факторов может повысить концентрацию препарата и усилить эффект препарата. Исключением служат препараты, действие которых обусловлено появлением активных метаболитов. В этом случае ингибировапие метаболизма препарата может привести к аккумуляции исходного лекарственного вещества, но потере терапевтической эффективности.
Противосудорожный препарат фенитоин является ингибитором CYP2C9; при назначении фенитоипа пациенту, принимающему антагонист рецепторов ангиотензина лозартан, контроль над АД может быть потерян из-за сбоя биотрансформации лозартана в его активный метаболит. Противоположным будет действие фенитоипа на субстрат CYP3A. В этом случае фенитоин действует как потенциальный индуктор, повышающий транскрипцию гена. Таким образом, введение фенитоина повышает активность CYP3A и приводит к видоизмененным эффектам субстрата из-за этого механизма.
