а) Поддерживающая терапия. Поскольку наиболее высокий риск развития осложнений и летального исхода при коклюше наблюдается у детей раннего возраста, поддерживающую терапию часто рассматривают в качестве важнейшего звена лечения в этой группе пациентов. Тщательное наблюдение за пациентами (предпочтительно в стационарных условиях) имеет ключевое значение для обеспечения надлежащего питания, мероприятий по оксигенации и гидратации с целью минимизации риска развития осложнений в данной возрастной группе.
Не подтверждена эффективность АБ (при применении после начала фазы судорожного кашля), а также других видов медикаментозной терапии, которые исследовались с точки зрения уменьшения выраженности кашлевой симптоматики. У критически больных детей с тяжелой гипоксемией может быть эффективным проведение ЭКМО. Сильная ассоциация лимфоцитоза с развитием гипоксемии и легочной гипертензии свидетельствует о том, что лимфоцитоз может быть причинным фактором в патогенезе двух последних состояний.
В связи с этим у критически больных детей нередко применяют методы лейкоредукционной терапии, такие как обменная гемотрансфузия или лейкаферез, однако эффективность этих подходов остается неясной. Такие методы лечения никогда не оценивались в РКИ, а изучались только в обсервационных исследованиях, в отношении которых систематические ошибки отбора данных существенно препятствуют адекватной оценке эффективности метода.
б) Антибактериальные препараты. АБ у пациентов с коклюшем применяют с двумя целями: во-первых, с целью сокращения продолжительности заболевания у пациентов, получающих лечение, во-вторых, с целью ограничения передачи инфекции. Поскольку у пациентов могут сохраняться положительные результаты посевов с потенциальной возможностью распространения В. pertussis в течение нескольких недель после начала клинических проявлений, целесообразно продолжать лечение в течение указанного периода.
При этом АБТ не способствует уменьшению выраженности симптомов или изменению течения заболевания у инфицированных пациентов, за исключением случаев, когда АБ начинают применять в первую неделю развития симптомов (задолго до появления судорожного кашля).
Рекомендации CDC США по лечению коклюша у взрослых включают следующие схемы АБТ: азитромицин (500 мг однократно, затем 250 мг/сут со 2-го по 5-й день) или кларитромицин (1 г/сут, дробно, в 2 приема, 7 дней), или эритромицин (2 г/сут, дробно, в 4 приема, 14 дней), или триметоприм/суль-фаметоксазол (триметоприм: 320 мг/сут, сульфаметоксазол 1600 мг/сут, дробно, в 2 приема 14 дней).
В настоящее время доказано, что лечение эритромицином в течение 7 дней обеспечивает такую же эффективность, как и лечение в течение 14 дней.
РФ. КР по лечению коклюша у детей МЗ РФ включают следующие АБ: азитромицин, кларитромицин, эритромицин внутрь в возрастных дозах. При непереносимости макролидов рекомендуется назначение аминопенициллинов: ампициллина, амоксициллина внутрь и парентерально в возрастных дозах. Возможно применение цефалоспоринов III поколения: цефотаксима, цефтриаксона парентерально в возрастной дозе. Парентеральное введение ЛП рекомендуется пациентам с упорной рвотой, пациентам в тяжелом состоянии с развитием судорожного синдрома, а также с нарушением сознания.
Всем пациентам рекомендуется применение противокашлевых ЛС центрального действия. Рекомендованы ЛП на основе бутамирата (Бутамирата цитрата) в каплях, сиропе или драже в возрастных дозах*.
P.S. * КР «Коклюш у детей». Одобрены МЗ РФ, 2019.
в) Профилактика:
1. Вакцинация. Цельноклеточные вакцины wP, содержащие взвесь убитых патогенов, были разработаны вскоре после выделения В. pertussis в начале 1900-х гг. Внедрение этого типа вакцин в общую практику иммунизации в конце 1940-х гг. оказало беспрецедентное влияние на показатели заболеваемости коклюшем; в частности, в США число ежегодно выявляемых случаев снизилось с 200 000 до <2000 в 1980 г.
В 1970-1980-х гг. возросший уровень осведомленности о развитии побочных явлений у лиц, привитых вакцинами wP, привел к озабоченности со стороны общественности, что наряду с бюрократическим давлением стало фактором, ускорившим разработку и одобрение альтернативных видов вакцин. Применяемые в настоящее время вакцины аР, которые содержат один или несколько очищенных белковых АГн (PToid в сочетании с филаментозным гемагглютинином, PRN, FIM типов 2 и 3), безопасны в применении и значительно реже вызывают развитие побочных реакций, чем вакцины wP.
С учетом данных о роли подростков и взрослых в передаче инфекции детям раннего возраста несколько видов вакцин аР были зарегистрированы для применения в указанных возрастных группах.
Как правило, противококлюшные вакцины (wP- или аР-типа) применяют в составе поливалентных комбинированных вакцин. Например, в США детей грудного возраста обычно прививают вакциной АаКДС (дифтерийная, столбнячная и ацеллюлярная коклюшная вакцины) либо в комбинации [инактивированная полиомиелитная вакцина + вакцина против HBV], либо в комбинации [инактивированная полиомиелитная вакцина + вакцина против Hib].
За пределами США вакцины wP также комбинируют с другими широко используемыми инъекционными АГн в различных сочетаниях. Такие вакцины обычно называют «пентавалентными», даже если количество комбинируемых АГн может различаться.
Кроме того, используется стратегия «кокона», которая предусматривает иммунизацию всех людей из близкого окружения новорожденного в качестве мероприятий по предупреждению риска инфицирования младенца. К сожалению, данный подход неожиданно продемонстрировал свою неэффективность в нескольких РКИ. Одно из возможных объяснений этого, на первый взгляд, парадоксального результата получено в экспериментальных исследованиях на младенцах бабуинов, в которых использование вакцин аР предупреждало развитие клинических проявлений заболевания, однако было неэффективным в предупреждении инфицирования и в достижении неконтагиозности инфицированных животных.
С другой стороны, на поздних сроках беременности матерей прививали вакциной АаКДС (вакцина для ревакцинации подростков и взрослых, содержащая анатоксин столбнячный и сниженные концентрации дифтерийного и коклюшного АГн) с целью обеспечения новорожденных пассивным иммунитетом против коклюша. Данная тактика подтвердила свою высокую эффективность в снижении заболеваемости коклюшем среди детей грудного возраста в Великобритании и в настоящее время рекомендована для применения у всех беременных женщин в США.
Таким образом, эффективность тактики «кокон», по-видимому, обусловлена вакцинацией матерей и других лиц из домашнего окружения в предродовый период.
К сожалению, во многих странах, включая США и Великобританию, через 5-10 лет после внедрения вакцины аР был отмечен рост заболеваемости коклюшем. Очевидно, что это обусловлено, в частности, сокращением продолжительности иммунологической защиты в результате применения данной вакцины. Более того, по всей видимости, формируются штаммы В. pertussis со свойствами, позволяющими игнорировать специфичные аллели и АГн, представленные в вакцинах аР. Ярким примером таких эволюционных сдвигов является почти полное исчезновение в США PRN-экспрессирующих видов Bordetella.
Получены данные о схожих сдвигах в отношении вакцинных аллелей, кодирующих такие факторы патогенности, как FIM2, FIM3 и коклюшный токсин. Вместе с тем ни один из этих факторов сам по себе не может быть причиной формирования эпидемиологических паттернов, характеризующихся возобновлением роста заболеваемости коклюшем.
Неэффективность стратегии «кокона» и актуализация проблемы коклюша несмотря на высокие уровни иммунизации стали поводом для пересмотра эффективности вакцин аР с акцентированием внимания на иммунологических свойствах, отличающих их от вакцин wP.
В рамках естественного эксперимента исследователи в США изучали возраст-специфические показатели заболеваемости коклюшем через 20 лет после перехода программы иммунизации с вакцин wP на вакцины аР с параметром возраста в качестве косвенного показателя, определяющего тип вакцины, которой эти пациенты могут быть привиты; дети в возрасте <11 лет могут быть привиты только аР, тогда как пациенты старше 15 лет должны были получить вакцину wP; пациенты промежуточного возраста, представляющие прослойку переходного периода, вероятно, прививались по смешанному календарю прививок с использованием вакцин двух типов.
В то время как в группе детей младше 11 лет наблюдался поступательный рост показателей заболеваемости с возрастом, согласующийся с короткой продолжительностью поствакцинального иммунитета при применении вакцин аР, у детей старшего возраста отмечалось существенное снижение уровней заболеваемости коклюшем, и среди пациентов в возрасте >15 лет случаи заболеваемости коклюшем практически не регистрировались.
Таким образом, продолжительность иммунологической защиты при применении вакцин wP была выше, чем при применении вакцин аР, и общая эффективность, отражающая, в частности, популяционный иммунитет, была также более высокой.
Интерпретация приведенных эпидемиологических показателей подтверждается данными экспериментального инфицирования младенцев бабуинов штаммами В. pertussis. В совокупности эти исследования подтвердили, что оба типа вакцин, wP и аР, эффективны в предупреждении развития клинических проявлений болезни, однако они по-разному воздействуют на организм детей раннего возраста: вакцина wP обеспечивает сокращение продолжительности течения болезни в 2 раза, а также уменьшает максимальную бактериальную нагрузку, тогда как вакцина аР не оказывает никакого влияния на выраженность или продолжительность инфекционного процесса.
Более того, животные, привитые вакциной аР, легко заражались при контакте с инфицированными животными и заражали возбудителем В. pertussis других особей даже при отсутствии кашлевой симптоматики. С иммунологической точки зрения вакцина wP активирует иммунный ответ Т-хелперов со смещением баланса в сторону фенотипов Тн17, тогда как вакцина аР стимулирует иммунные реакции с участием клеток Тн2 . Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что наблюдаемый рост заболеваемости коклюшем по большей части отражает иммунологические реакции на применение двух видов вакцин с более выраженным воздействием вакцины wP на течение инфекционного процесса и контагиозность, чем аР.
Такие выводы возобновили интерес к разработкам коклюшных вакцин. Хотя есть сторонники возврата к применению вакцин wP или включению их в смешанный календарь прививок наряду с вакцинами аР, основным препятствием является отсутствие в США зарегистрированных вакцин wP, кроме того, проблематичной может быть реакция со стороны общественности.
Были изучены альтернативные варианты, включая применение интраназальной вакцины, содержащей живые аттенуированные бактерии В. pertussis (BPZE1), которая была разработана с целью оптимизации иммунного ответа на уровне слизистых оболочек, или белково-полисахаридной конъюгированной вакцины, связывающей АГн капсулы В. pertussis с АГн коклюшного токсина [20].
РФ. Вакцинацию у детей проводят вакцинами: АКДС, Инфанрикс-Гекса, Инфанрикс и Пентаксим в 3; 4,5; 6; 18 мес*.
P.S. * Приказ М3 РФ от 21.03.2014 № 125н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям».
В РФ зарегистрирована вакцина Адасель (АаКДС) для ревакцинации против коклюша (бесклеточная), дифтерии (с уменьшенным содержанием АГн) и столбняка в возрасте 4-64 лет. Планируется этапное внедрение в практическое ЗО возрастной ревакцинации против коклюша детей в 6-7 лет, 14 лет; подростков и взрослых с 18 лет — каждые 10 лет с момента последней ревакцинации*.
P.S. * КР «Коклюш у детей». Одобрены МЗ РФ, 2019.
2. Химиопрофилактика. ХПр в сочетании с описанными выше АБ является важным механизмом контроля над вспышками заболевания в больничных или внебольничных условиях. Данный подход эффективен при проведении до начала клинических проявлений и рекомендован к применению у людей, контактировавших с заболевшими в течение предшествующих 3 нед; у людей из группы высокого риска с фоновыми заболеваниями; новорожденных и других людей, ранее не привитых.
г) Прогноз. У большинства пациентов со временем происходит тотальная элиминация возбудителя В. pertussis из организма — даже без АБТ, однако у пациентов, не получавших лечение, клинические симптомы могут сохраняться в течение месяцев, намного позднее элиминации возбудителя заболевания. Кроме того, АБ имеют ограниченную эффективность для модификации течения заболевания, если не начать терапию задолго до манифестации пароксизмальной фазы. Инфекции, вызванные В. bronchiseptica, с другой стороны, часто бывают длительными и требуют лечения АБ для элиминации микроорганизма.
