Коклюш (pertussis — приступообразный судорожный кашель) — это респираторное заболевание, к которому восприимчивы все возрастные группы населения; характеризуется развитием эпизодов резкого упорного приступообразного кашля, каждый из которых может длиться несколько минут. В промежутках между приступами кашля пациенты часто чувствуют себя абсолютно нормально.
У детей раннего возраста коклюш может клинически проявляться приступами апноэ и цианозом, в виде изолированного симптома или в сочетании с кашлем, сопровождающимся классическим свистящим вдохом, который и дал название заболеванию. Наиболее часто тяжелые или летальные формы заболевания развиваются у детей раннего возраста. В большинстве случаев коклюш развивается вследствие инфицирования возбудителями Bordetella pertussis или, значительно реже, Bordetella parapertussis либо Bordetella bronchiseptica.
а) Этиология. Патогенные микроорганизмы включают классические виды бактерий В. pertussis, В. parapertussis и В. bronchiseptica (патоген, встречающийся в основном в ветеринарии); на сегодняшний день известно 16 видов рода Bordetella, формально объединенных в семейство Alcaligenacae. Наряду с первичными тремя видами патогенных микроорганизмов, описанных выше, бактерия В. holmesii признана в качестве возбудителя легочных инфекций и коклюшеподобных заболеваний, а также инфекций мягких тканей.
Другие виды Bordetella (Е-табл. 1) ассоциируются с развитием бактериемии и раневых инфекций у пациентов с сопутствующими снижающими иммунитет заболеваниями, такими как СД и ЗНО/ХТ. Патогены В. avium (возбудитель, встречающийся преимущественно в птицеводстве) и В. hinzii были определены в качестве подвидов микроорганизма Alcaligenes faecalis, грамотрицательной бактерии, обитающей в окружающей среде, которая вызывает трудно поддающиеся лечению нозокомиальные инфекции, такие как сепсис и вентилятор-ассоциированные пневмонии.
Патогены рода Bordetella относятся к грамотрицательным коккобациллам, и, в отличие от ранее опубликованных сведений, виды В. pertussis, В. parapertussis и, по всей вероятности, другие виды наряду с В. bronchiseptica в особых условиях могут быть подвижными. Бактерия В. pertussis впервые была выделена исследователями Борде и Жангу в 1906 г. Питательная среда, наиболее часто применяемая для выделения патогена (агар Борде-Жангу), до сих пор носит имена этих ученых.
б) Эпидемиология. Первоначально коклюш относили к детским инфекционным болезням. Несмотря на то что у детей в возрасте <1 года отмечается наиболее высокий риск летального исхода от коклюша, в настоящее время >50% зарегистрированных случаев в США выявлено у детей в возрасте >10 лет. Использование цельноклеточной противококлюшной вакцины (wP) начиная с 1940-х гг. привело к снижению частоты выявления случаев коклюша на 99% и позволило считать его «заболеванием, предупреждаемым вакцинацией».
Кроме того, применение противококлюшных вакцин привело к возрастному сдвигу выявляемости заболевания, как показано на рис. ниже, отражающем возрастное распределение случаев диагностики коклюша в Швеции в 1989 г., когда противококлюшные вакцины не применялись, и в 2014 г., через 17 лет после начала применения ацеллюлярной противококлюшной вакцины (аР).
Распределение случаев заболевания коклюшем в Швеции по возрастным группам в период, когда коклюшные вакцины не использовались (1989 г.), и в период спустя 17 лет после внедрения в практику ацеллюлярной противококлюшной вакцины (2014 г.).
В допрививочную эпоху коклюш был болезнью детского возраста; и хотя перенесенное заболевание не сопровождалось формированием пожизненного иммунитета, продолжительное воздействие возбудителя обеспечивало уровень иммунитета, достаточный для предупреждения повторного развития заболевания или его протекания с минимальными клиническими проявлениями.
Внедрение в практику иммунизации младенцев и детей вакцинами аР привело к значительному снижению уровня заболеваемости в указанных возрастных группах и одновременно к сдвигу заболевания в сегмент подросткового и взрослого населения, чей иммунитет был ослаблен вследствие ограниченного воздействия патогена.
В 2012 г. в США было подтверждено 48 277 случаев коклюша — наиболее высокий показатель за период с 1959 г., при этом 60% случаев было выявлено среди подростков и взрослых людей. Одновременно микробиологический метод диагностики коклюша уступил место ПЦР, значительно более чувствительному методу, на результат которого практически не влияет применение АБ.
Несмотря на то что очевидным достижением указанных изменений стала диагностика более легких и атипичных форм заболевания, в то же время отмечен рост тяжелых/летальных случаев у детей грудного возраста, а также общего числа случаев заболевания, что нельзя объяснить систематическими ошибками, связанными с выявлением.
Проблема коклюша вновь становится актуальной в США и других странах мира, при этом более высокая частота выявления случаев заболевания смещается в сегмент старших возрастных групп.
Коклюш распространен в США, отмечается цикличность пиков заболеваемости каждые 3-5 лет, что, как полагают, отражает накопление в популяции восприимчивых к инфекции индивидуумов. Таким образом, увеличение продолжительности межэпидемических интервалов убедительно свидетельствует о том, что применение вакцин wP прерывает передачу инфекции и предупреждает развитие заболевания.
Несмотря на то что возбудитель В. pertussis весьма требователен к условиям культивирования и плохо растет на питательных средах, коклюш является высококонтагиозным заболеванием с преимущественно воздушно-капельным путем передачи. Более того, долго бытовавшее убеждение о том, что для коклюша не существует состояния «носительства» (асимптомные индивидуумы являются резервуаром инфекции), подвергнуто сомнению на основании данных, полученных в экспериментальных исследованиях на приматах.
В отличие от животных, выздоровевших после перенесенной инфекции, вызванной В. pertussis, и животных, привитых вакцинами wP, особи, привитые вакцинами аР, инфицировались В. pertussis и заражали других животных даже при условии отсутствия кашля. Несмотря на отсутствие подтвержденных сведений у человека, результаты математического моделирования свидетельствуют о том, что механизм передачи инфекции у людей от бессимптомных индивидуумов согласуется с современными эпидемиологическими данными.
в) Патофизиология. В. pertussis продуцирует ряд токсинов, и в прошлом коклюш рассматривался в качестве токсин-опосредованного заболевания. Хотя в отношении отдельных факторов вирулентности накоплен значительный объем данных, их роль в развитии заболевания и общее понимание патофизиологических процессов лишь только начинают определяться.
Несмотря на то что понятие «коклюшного токсина» является общепринятым, механизмы, лежащие в основе классического кашля, остаются до конца не выясненными. Токсины и другие факторы вирулентности, выявленные на различных этапах жизненного цикла патогена и действующие на различных участках, обеспечивают устойчивость возбудителя посредством воздействия на иммунный и воспалительный ответ организма-хозяина.
Данные в отношении отдельных токсинов и факторов адгезии также имеют большое значение для их использования в качестве АГн в вакцинах аР. Филаментозный гемагглютинин, пертактин (PRN) и фимбрии (FIM) являются коклюшными адгезинами, а также компонентами большинства вакцин аР, все из которых содержат коклюшный токсин. Филаментозный гемагглютинин взаимодействует с интегрином CDllb/CD18 (также известным как CR3 или Мас-1) и активирует функции миелоидных клеток организма-хозяина с целью модуляции процесса воспаления.
Коклюшный токсин является АДФ-рибозилирующим токсином с целевым воздействием на белок Gia и ряд других ГТФ-связывающих белков. Это растворимый токсин с местными и системными эффектами, наиболее значимым из которых является активация лейко-лимфоцитоза. На ранней стадии инфекции коклюшный токсин проявляет иммуномодулирующие свойства посредством угнетения активизации и функций альвеолярных макрофагов и нейтрофилов. Однако в ходе инфекционного процесса его функции меняются, в дальнейшем коклюшный токсин активирует воспалительный ответ, возможно, путем усиления шеддинга рецепторов и повышения инфективности.
Аденилатциклазный токсин также связывается с CR3 с целью внедрения в клетку хозяина и последующего синтеза надфизиологических концентраций циклического АМФ, подавляющего АБ-функции миелоидных клеток.
Несмотря на сообщения о возможности бактериемии при инфицировании В. pertussis и В. parapertussis, инфекционные процессы, обусловленные этими микроорганизмами, развиваются исключительно в ДП. Бактерии, прикрепляясь к ресничкам мерцательного эпителия ДП, повреждают эпителиальные клетки и стимулируют секрецию слизи. Сообщалось о существовании внутриклеточных форм возбудителя В. pertussis, однако значимость этих наблюдений остается неизвестной.
г) Клинические проявления. Несмотря на то что приступообразный судорожный кашель при коклюше носит яркий и специфический характер, он развивается не у всех пациентов. У детей грудного возраста могут развиваться приступы апноэ, которые только в некоторых случаях сопровождаются развитием судорожного кашля. Более того, данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что недиагностированный коклюш в ряде случаев может быть причиной развития синдрома внезапной младенческой смерти.
После вдыхания аэрозоля, выделяемого пациентом с коклюшной инфекцией, у инфицированных лиц через 1-3 нед развиваются неспецифические симптомы раздражения ВДП (в основном ринит). Основной симптом — сухой кашель; нехарактерны ринит, боль в горле, повышение ТТ. Такой продолжительный инкубационный период затрудняет эпидемиологическое отслеживание цепочек заражения и контроль вспышек заболевания.
Хотя дети грудного возраста относятся к группе максимального риска заболеваемости и смертности, последние данные свидетельствуют, что у детей данной возрастной группы нередко наблюдаются клинические формы заболевания, которые протекают без развития классического кашля; таким образом, коклюш в этой возрастной группе редко проявляется типичной клинической симптоматикой.
Важно отметить, что клинические признаки, характерные для начала катарального периода (ринорея, слезотечение, инъекция конъюнктивы и в ряде случаев субфебрильная ТТ), не являются специфичными и не свидетельствуют о диагнозе коклюша, за исключением случаев в условиях вспышки заболевания. Нехарактерны для катарального периода ринит, повышение ТТ. Этот период, который может длиться от нескольких дней до 1 нед, может включать непродуктивный кашель. Часто диагноз коклюша не рассматривают до момента начала пароксизмального периода заболевания с развитием у пациента типичного кашля.
Резкий кашель, состоящий из серии неконтролируемых кашлевых толчков на выдохе, после которого следует судорожный вдох с характерным свистящим звуком, чаще наблюдается у детей и может сопровождаться развитием цианоза, а также завершаться срыгиванием и рвотой; у детей грудного возраста приступы кашля могут сопровождаться развитием дегидратации и недостаточности питания.
Пароксизмальный период может длиться >4 нед, при этом наличие лихорадки или ухудшение дыхательной функции свидетельствует о возможном развитии вторичной пневмонии. Приступообразный кашель наблюдается как минимум у 80% пациентов среди подростков и взрослых, однако такие симптомы, как репризы и рвота после приступа кашля, встречаются с меньшей частотой.
Кроме того, у взрослых могут развиваться нетипичные симптомы, такие как першение в горле и эпизоды повышенной потливости.
Уменьшение частоты и тяжести приступов кашля означает переход в период реконвалесценции, который может длиться несколько месяцев. Часто именно в этот период взрослые обращаются за МП по поводу «хронического кашля», что сопровождается обследованием пациентов на предмет таких заболеваний, как БА, туберкулез, ХНЗЛ, ЗНО и ГЭР.
После прекращения кашлевой симптоматики у пациентов может снова появиться кашель, связанный с заболеваниями ВДП некоклюшной природы; наличие таких проявлений неверно трактуют как рецидив коклюша. У 80% взрослых продолжительность коклюша составляет >3 нед, у 27% пациентов кашель сохраняется >90 дней от начала заболевания.
д) Осложнения. Среди госпитализированных младенцев в возрасте ≤1 года у 25% диагностировали пневмонию, у 1,1% наблюдались судороги, у 0,3% отмечались признаки энцефалопатии, уровень общей летальности составил 1%. Коклюш у детей раннего возраста может осложняться развитием легочной гипертензии, которая, по всей видимости, является прямым следствием токсин-индуцированного лимфоцитоза, обусловливающего развитие застоя в сосудистой сети легких.
У подростков и взрослых могут развиваться некоторые из названных осложнений, но с меньшей частотой, при этом у взрослых могут возникать осложнения, связанные с их фоновыми заболевания ми; приводятся данные о развитии таких осложнений, как кашлевой обморок, грыжа межпозвоночного диска, внезапная потеря слуха, эпизоды стенокардии и даже диссекция сонной артерии.
Приступообразный судорожный кашель и связанная с ним рвота после приступа кашля могут иметь достаточно выраженный характер и сопровождаться переломами ребер, кровоизлиянием в конъюнктиву и другими формами тканевого повреждения.
е) Диагностика. Для выявления бактерии В. pertussis, продуктов ее жизнедеятельности и иммунного ответа со стороны организма-хозяина применяют ряд методов, однако каждый из них имеет свои ограничения. Микробиологический метод является «золотым стандартом» (специфичность метода достигает 100% у пациентов с клиническими проявлениями), но даже при использовании специальных питательных сред для транспортировки и тщательно проведенных, целенаправленных лабораторных исследований выявление роста микроорганизмов составляет <50%.
При этом на результат влияют продолжительность заболевания и применение АБ до забора и посева образцов. Цефалексин, который неэффективен в отношении
В. pertussis, обычно включают в состав неселективных питательных сред, таких как угольный агар Реган-Лоу, однако ЛП подавляет рост В. holmesii, что может приводить к ложноотрицательным результатам посева на выявление этого редкого патогена.
Диагностические методики на основе ПЦР обладают значительно более высокой чувствительностью в сравнении с микробиологическим методом и могут обеспечивать выявление патогенов в течение нескольких дней после начала АБТ. Применение соответствующих ПЦР-методик позволяет дифференцированно выявлять В. pertussis, В. parapertussis и В. bronchiseptica, в зависимости от целевой ДНК-последовательности. Даже при соблюдении указанных мер предосторожности имели место «вспышки заболеваемости» коклюшем вследствие ложноположительных результатов ПЦР-диагностики.
По иронии судьбы несколько таких псевдовспышек были обусловлены применением противококлюшных вакцин: следует отметить, что широко применяемая в США аР содержит ДНК В. pertussis, которая может контаминировать больничные помещения. Выявление сывороточных АТл к продуктам жизнедеятельности В. pertussis может использоваться для выявления инфицированных пациентов в поздней стадии, однако следует соблюдать осторожность при ДД острого гуморального ответа и наличия остаточных АТл на введение вакцинальных АГн; это достигается более высокими пороговыми значениями для положительных результатов теста на АТл.
Еще одна проблема связана с тем, что при ПЦР-диагностике В. pertussis используется вставочная последовательность (праймер IS481), обнаруживаемая в большом количестве в геноме патогена. Эта последовательность, однако, обнаруживается и в геноме В. holmesii, но отсутствует в геноме В. parapertussis, что приводит к упущению диагностики В. parapertussis и не позволяет дифференцировать
В. pertussis от В. holmesii на основе только скрининг-теста с использованием праймера IS481. Использование дополнительных праймеров для выявления гена коклюшного токсина (не обнаруживаемого у В. holmesii) и праймера HIS1001 (обнаруживаемого только у В. holmesii) помогает решить эту проблему. Мультиплексная ПЦР против каждого праймера позволяет выявлять все три вида возбудителей, однако может быть доступной не во всех лабораториях.
Ввиду указанных ограничений методов диагностики ВОЗ утвердила определение клинического случая заболевания: наличие судорожного кашля продолжительностью ≥21 дня с лабораторным подтверждением или наличием эпидемиологической связи. Несмотря на свою пригодность для клинических исследований, очевидно, что это определение не включает случаи заболевания с более легким течением, атипичной клиникой или менее продолжительным течением.
Диагностика очень редких, обитающих в естественной среде и нереспираторных видов бактерий Bordetella затруднительна вне проведения клинических исследований, кроме того, отсутствуют стандартизированные диагностические тесты. Некоторые из недавно установленных видов были выявлены случайно при использовании таких методик, как цельногеномное секвенирование почвенных образцов или методик матрично-активированной лазерной десорбции/ионизации — времяпролетной спектроскопии, которые стали более широко применяться в клинических микробиологических лабораториях.
