Структура эстрогенового рецептора (ЭР) (теперь известного как ЭРа) была описана в 1986 г.. Он состоит из 5 компонентов или доменов, которые поделены на 6 регионов, обозначаемых буквами A-F, вместо обычных 5 регионов, как у большинства стероидных рецепторов. Регион F представляет собой С-терминальный сегмент из 42 аминокислот, оказывающий влияние на конформационные изменения, происходящие после связывания с эстрогеном/антиэстрогеном. Таким образом, он модулирует уровень транскрипционной активности, вероятнее всего, за счет влияния на взаимодействие с корегуляторными протеинами.
Молекулярная масса эстрогенового рецептора (ЭР) составляет 66 000 Да, он состоит из 595 аминокислот. мРНК эстрогеновый рецептор (ЭР) содержит 6,8 килобазы (тысяч нуклеотидов) и состоит из 8 экзонов, производных гена, локализованного на длинном плече хромосомы 6. Совсем недавно была открыта еще одна форма ЭР, которая получила название ЭРb; она кодируется геном, расположенным на хромосоме 14, в непосредственной близости от генов, имеющих отношение к болезни Альцгеймера.
Эти формы эстрогенового рецептора высокогомологичны в ДНК-связывающих (97%) и лигандсвязывающих доменах (59%), но менее гомологичны в скрепляющем (30%), регуляторном (17%) и F-регионах (17,9%). Из этого следует, что характеристики связывания этих двух форм рецепторов сходны между собой, но они существенно различаются по способности активировать транскрипцию гена из-за различий в регуляторном домене TAF-1, который выражен минимально или вообще отсутствует у ЭРb.
Для нормального функционирования яичника необходимо наличие как эстрогеновый рецептор-а (ЭРа), так и эстрогеновый рецептор-b (ЭРb), что было продемонстрировано в экспериментах на мышах с «выключением» («нокаутом») рецепторов. ЭРа в основном обеспечивают эстрогенные эффекты в других тканях, в том числе в матке.
17b-эстрадиол связывается с эстрогеновым рецептором с гораздо большей аффинностью, чем эстрон или эстриол. Кроме того, связывание эстрадиола с рецептором и его последующая активация также усиливают «кооперативный эффект»; иными словами, связывание эстрадиола в одном участке повышает его аффинность к связыванию в другом участке, что позволяет рецепторам реагировать на малейшие изменения в концентрации гормона. Относительно длительное действие эстрадиола отчасти обусловлено высокоаффинным состоянием, достигаемым его рецепторами.
В то же время кломифен осуществляет свое антиэстрогенное действие за счет феномена «обратного кооперативного эффекта», предотвращая переход эстрогеновых рецепторов из низкоаффинного в высокоаффинное состояние.
Оба эстрогеновых рецептора (ЭРа и ЭРb) неодинаково экспрессируются в различных тканях, что обусловливает разную реакцию на один и тот же подтип гормона. ЭРа преимущественно экспрессируются в тканях рака молочной железы, строме яичника и эндометрия. ЭРb экспрессируются в не совсем обычных тканях-мишенях, в том числе в почках, слизистой оболочке кишечника, легких, костях, головном мозге, эндотелиальных клетках и предстательной железе. 17р-эстрадиол и эстрон обладают большим сродством к ЭРа и поэтому осуществляют свои эффекты преимущественно в тканях-мишенях, где экспрессируются ЭРа.
Напротив, фитоэстрогены, такие как генистеин и куместрол, связываются преимущественно с эстрогеновым рецептором-а (ЭРа), что предполагает осуществление их эффектов в тех тканях-мишенях, где они и экспрессируются.
Конформационные изменения лигандсвязывающего региона у эстрогенового рецептора-а (ЭРа) и эстрогенового рецептора-b (ЭРb) тоже различаются в зависимости от того, какой лиганд связался с рецептором. Изменение конформации — основной фактор, определяющий способность рецептора взаимодействовать с коактиваторами и корепрессорами. Например, связываясь с ЭРа, эстрадиол активирует транскрипцию, а связываясь с ЭРb, угнетает ее. И наоборот, ралоксифен и тамоксифен ингибируют транскрипцию при образовании комплекса с ЭРа и активируют ее при образовании комплекса с ЭРb.
Разная экспрессия адаптерных протеинов в тканях-мишенях и различная степень фосфорилирования также влияют на транскрипцию генов. Более высокая концентрация коактиваторов и корепрессоров в ткани-мишени может изменять ответ клеток этой ткани на воздействие одного и того же лиганда. Фосфорилирование рецептора протеинкиназами повышает транскрипционную активность этого рецептора: например, факторы роста, такие как ЭФР и ИФР-1, могут стимулировать протеин-киназное фосфорилирование, активируя эстрогеновый рецептор даже в отсутствие эстрогена.
Описаны соматические мутации эстрогенового рецептора-а (ЭРа), которые могут становиться причиной определенных заболеваний. Так, у пациента с пониженной минеральной плотностью костей, повышенной интенсивностью обновления костной ткани и неполным закрытием эпифизов длинных трубчатых костей была выявлена нонсенс-мутация (преждевременный стоп-кодон) гена ЭРа, что демонстрирует роль ЭРа в костном росте и гомеостазе. Мутации эстрогенового рецептора (ЭР) также были выявлены у пациенток с раком молочной железы. К таким мутациям относились делеция 5-го экзона в составе лигандсвязывающего домена, которая приводила к синтезу конститутивно-активного рецептора, и делеция 7-го экзона, обусловливающая доминантно-негативную активность и угнетение функции ЭР.
