Вещества, обладающие антиэстрогенной активностью, можно разделить на две группы: чистые антиэстрогены и соединения, обладающие свойствами как агонистов, так и антагонистов эстрогена. Тамоксифен — антиэстроген, используемый как химиопрофилактический препарат и как гормональный терапевтический препарат для лечения рака молочной железы, оказывает ингибирующее действие на эстрогеновые рецепторы (ЭР).
Как ни парадоксально, но тамоксифен проявляет эстрогенную активность в тканях матки, и именно этот тканеспецифичный эстрогенный эффект обусловливает возрастание риска развития рака матки при длительной терапии тамоксифеном. Ралоксифен, который является его бензотиофеновым аналогом, проявляет свое антиэстрогенное действие как в тканях молочных желез, так и в тканях матки. И тамоксифен, и ралоксифен оказывают эстрогеноподобное действие на ткани, не относящиеся к репродуктивной системе, например на костную ткань, сердце и легкие.
Тамоксифен конкурирует с эстрогеном за связывание с рецепторами. Из-за того что эстрогенсвязывающая активность эстрогеновых рецепторов (ЭР) в несколько раз выше, чем тамоксифенсвязывающая, для терапевтического эффекта необходимо создать в организме концентрацию тамоксифена, в несколько раз превышающую концентрацию эстрогена. Каким будет действие тамоксифена — агонистическим или антагонистическим — зависит от наличия разнообразных промоторных элементов в определенном типе клеток. Связывание эстрогена с рецептором приводит к активации обоих транскрипционных доменов, т.е. TAF-1 и TAF-2.
Агонизм тамоксифена проявляется за счет активации TAF-1, а антагонизм — за счет способности ингибировать эстрогензависимую активацию TAF-2. Лигандсвязывающие участки для эстрогена и антиэстрогенов не идентичны, поэтому связывание тамоксифена с рецептором вызывает такие конформационные изменения, которые препятствуют взаимодействию с эстроген-ассоциированными протеинами, а также модулирует транскрипционную активность.
Кроме того, тамоксифен активирует ЭР-опосредованную индукцию промоторов, регулируемых участком TAF-1, что объясняет его эстрогенный эффект в эндометрии — ткани, в которой активность TAF-1 очень высока. В других тканях, например в ткани молочной железы, транскрипционная активность TAF-1 невелика. Отсюда понятно, почему антиэстрогены не влияют на TAF-1-опосредованную транскрипцию. Правда, ралоксифен может активировать эстрогенчувствительные гены за счет элемента отклика, отличного от ГСЭ.
Чистые антиэстрогены — производные эстрадиола с присоединенной гидрофобной боковой цепью в положении 7. К ним относятся ICI 164 384 и ICI 182 780 (фульвестрант). Связывание с чистыми антиэстрогенами может пространственно изменять процесс димериза-ции и таким образом препятствовать связыванию с ДНК. Более того, эти вещества увеличивают интенсивность распада рецепторов и угнетают ЭР-опосредованную транскрипцию за счет преимущественного связывания с корепрессорами, что тоже вносит вклад в их антиэстро-генную активность.
