Опухоль мозга у ребенка: причины, механизмы развития, классификация
Опухоли ЦНС являются вторыми (после лейкозов) по частоте злокачественными новообразованиями у детей. Общая заболеваемость внутричерепными новообразованиями среди населения в целом варьирует от 1 до 3 на 100000 в разных исследованиях (см. Baldwin и Preston-Martin, 2004). Приблизительно 10% опухолей возникают у детей в возрасте до двух лет, 20% — между двумя и пятью годами, 25% — между тремя и десятью годами, и 40% — после десяти лет (Keene et al., 1999). Локализация варьирует с возрастом. У детей младшего возраста наблюдается преобладание супратенториальных опухолей, особенно астроцитом, над инфратенториальными (главным образом, медуллобластомами и эпендимомами).
У детей старше четырех лет самыми частыми являются инфратенториальные опухоли, преимущественно мозжечковые астроцитомы, медуллобластомы и эпендимомы; это преобладание усиливается у детей старше восьми лет вследствие повышения частоты мозжечковых астроцитом. В целом супратенториальные опухоли составляют около половины случаев.
Малопонятны причины, почему изменяется возрастное распределение супратенториальных и инфратенториальных опухолей и почему у детей преобладают срединно расположенные и нейроэктодермальные новообразования (Bunin, 2004).
Большинство опухолей ЦНС возникает у детей без личного или наследственного анамнеза предрасполагающих состояний. Тем не менее, известны предрасполагающие заболевания, например, нейрофиброматоз; в нескольких исследованиях по заболеваемости опухолями у родственников показана более высокая заболеваемость новообразованиями ЦНС и лейкозами, но не другими злокачес твенными опухолями. Зарегистрированы случаи семейных опухолей различного гистологического строения (Battersby et al., 1986; Vieregge et al, 1987); они могут быть компонентом генетических синдромов с предрасположенностью к злокачественным опухолям, таких как синдром Ли-Фраумени (Iwakuma et al., 2005); нейрофиброматоз; некоторые синдромы мультифокальной клеточной пролиферации, например, синдром Турко с полипозом толстой кишки и опухолями мозга (Qualman et al., 2003); и некоторые синдромы иммунодефицита, например, синдром Вискотта-Олдрича и атаксия-телеангиэктазия, наследственными заболеваниями с высокой частотой опухолей.
Генетика опухолей мозга является объектом интенсивных исследований в последние два десятилетия, и ее развитие настолько быстро, что здесь возможен только поверхностный обзор. Цитогенетика и молекулярная генетика значительно пополнили знания, полученные в ходе клинических наблюдений семейных случаев, о некоторых механизмах общего развития опухолей, что можно применить также к распространенным, по всей вероятности спорадическим случаям новообразований.
С цитогенетической точки зрения, развитие злокачественного новообразования является многоэтапным процессом, в ходе которого некоторые клетки приобретают генетические изменения, нарушающие их нормальное развитие и назначение в результате дисфункции онкогенов, генов-супрессоров опухолей и генов стабильности (Volgelstein и Kinzler 2004; Gilbertson, 2005). Давно известно, что клетки многих опухолей имеют приобретенные хромосомные нарушения (Biegel, 1991), которые, очевидно, возникают в результате новых мутаций (например, делеции определенных хромосом или их частей), так как они не наблюдаются в клетках других органов. Такие хромосомные нарушения (например, аберрации 22 хромосомы при акустических шванномах) часто имеются в других опухолевых клетках, например, делеции 10q, 11 и 17р при медуллобластоме, делеции1q и 19q при некоторых олигодендроглиомах (Bigner et al., 1997). Интересно, что эти аномалии могут отличаться в разных случаях опухоли одного и того же типа. Помимо того, что эти находки представляют общий интерес для понимания как ненаследственных, так и наследственных опухолей, они приобрели и практическую ценность, так как наличие или отсутствие этих аномалий может иметь важное прогностическое значение; например, наличие гена р53 (Sung et al., 2000; Pollack et al., 2001) или амплификация гена Мус при нейробластоме.
Молекулярно-генетические исследования (Gilbertson, 2005) были разработаны вследствие открытия этих хромосомных аберраций. Они привели к прорыву в понимании биологии опухолей, что имело и практическое значение. Была обнаружена важная роль определенных генов в развитии новообразований. Некоторые гены имеют свойство противостоять их развитию или замедлять его (гены-супрессоры или анти-онкогены), некоторые гены стабилизируют сигнальные пути, тогда как другие способствуют росту опухолей (онкогены) или предрасполагают к определенным типам рака. Данные механизмы приводят к развитию ретинобластомы, которая чаще выявляется у детей в возрасте до четырех лет и часто метастазирует в ЦНС. Ретинобластома может быть спорадической либо семейной (40% случаев), возникающей у пациентов с наследственной предрасположенностью, как к этой опухоли, так и к ряду других новообразований, особенно остеосаркоме. Генетическая предрасположенность определяется мутацией в локусе внутри полосы ql4 хромосомы 13. Пациенты с ненаследственной ретинобластомой имеют соматические мутации в этом же генетическом локусе.
Ген, отвечающий за подверженность ретинобластоме, в норме функционирует как доминантный супрессор формирования опухоли, поэтому для развития ретинобластомы необходимы повреждения или инактивация обоих гомологичных аллелей. В случаях наследования генетической мутации, вторая, соматическая, мутация является достаточной, чтобы привести к заболеванию (гипотеза «двойного удара»), тогда как для негенетических случаев требуются две соматические мутации, что менее вероятно.
Подобная модель может применяться к другим наследственным (например, нейрофиброматоз) или ненаследственным опухолям. Это может быть важно по следующим причинам:
1) выявление патологии в определенном локусе может позволить диагностировать предрасположенность к опухоли в отсутствие клинических проявлений (Yandell et al., 1989);
2) она подчеркивает роль онкогенов, по крайней мере, при определенных опухолях (Slamon, 1987) и устанавливает связь между хромосомными и генными мутациями и канцерогенезом, а также может иметь прогностическое значение: наличие клонов со специфическими делециями в церебральных астроцитомах человека было ассоциировано с неблагоприятным исходом (Kimmel et al., 1992).
Имеются данные, что подобные отклонения могут быть ассоциированы с трансформацией нормальных протоонкогенов в онкогены, которые представляют собой поврежденные или сверхэкспрессируемые версии своих нормальных протоонкогенов (Druker et al, 1989; Krontis, 1995). Подобный механизм задействован в развитии лимфомы Беркитта, где первичным событием является чрезмерная экспрессия протоонкогена c-myc, вызванная транслокацией локуса гена c-myc из полосы 8q24 на хромосому 14. В ходе этого процесса ген c-myc выходит из-под контроля, становясь онкогеном. Амплификация нуклеотидной последовательности, которая имеет сходство с c-myc (N-myc), связана с 20% нейробластом, быстрой прогрессией опухоли и неблагоприятным прогнозом. Протоонкогены в норме могут кодировать факторы роста или факторы транскрипции (Drunker et al., 1989). Изучается роль онкогенов и факторов клеточного роста в генезе опухолей мозга и определенных генетически детерминированных опухолей (Krontiris, 1995; Rubnitz и Crist, 1997). Протоонкоген RET тесно связан с возникновением множественных эндокринных неоплазий (Eng, 1996).
Внимание уделяется и генам-супрессорам опухолей, делеция или мутация которых может привести к возникновению некоторых типов злокачественных новообразований (Stanbridge, 1990). Особенный интерес вызывает ген-супрессор опухолей р53; его отсутствие или мутация в зародышевой линии ассоциированы с половиной случаев синдрома Ли-Фраумени и со многими глиомами. Гены нейрофиброматоза 1 и 2 типов также являются опухолевыми супрессорами. Ген NF1 кодирует белок под названием нейрофибромин, который, судя по всему, действует как отрицательный регулятор онкогена p21ras, тем самым предотвращая аберрантную клеточную трансформацию, осуществляемую этим онкогеном. Ген NF2 кодирует белок под названием мерлин, который также обладает противоопухолевыми свойствами (МасCollin, 1995). В обоих случаях опухоли могут развиваться в результате соматической мутации у лиц, уже находящихся в невыгодном положении из-за генетического дефекта антионкогена. Кроме онкогенов и антионкогенов были обнаружены гены подверженности определенным ракам (например, раку молочной железы), которые являются важными для понимания злокачественных процессов и, возможно, для раннего выявления подверженных лиц, что позволит принять профилактические меры.
Выявление связанных с канцерогенезом генов позволило проанализировать процессы с их участием и возможные механизмы действия (De Angelis, 2001). В целом, судя по всему, развитие или предрасположенность к развитию опухолей (например, у лиц с мутантными BRCA генами) происходит либо вследствие нарушений сигнальной трансдукции, либо вследствие нарушения контроля клеточного цикла в процессах развития, что приводит к различным фенотипическим последствиям на разных этапах данных процессов с комплексными нарушениями на разных стадиях (Guha и Mukhergee 2004; Pietsch et al., 2004; Taillibert et al., 2004). Недавние исследования с использованием матриц ДНК показали, что опухолевые клетки часто имеют разнообразные супрессии или амплификации экспрессии генов, обеспечивающих комплексное взаимодействие с нормальными процессами развития и метаболизма (Suarez-Merino et al., 2005), что отчасти обусловливает чрезвычайную сложность проблемы.
Безусловно, существуют приобретенные факторы канцерогенеза, однако лишь несколько из них установлены с определенностью. Хорошо продемонстрирована роль ионизирующей радиации, которая может быть ответственна за 5-10% опухолей. Определенные химические вещества, например, содержащиеся в табачном дыме, имеют доказанный эффект на заболеваемость некоторыми раками, но, чтобы индуцировать канцерогенез, вероятно, необходимы сопутствующие факторы. Другие факторы определенно играют определенную роль, но в большинстве случаев это лишь предполагается на основе косвенных данных, полученных из международных сравнений заболеваемости и исследований факторов риска (Bunin, 2004). На возможную роль вирусов как причинного фактора некоторых опухолей мозга указывает наличие последовательностей вирусной ДНК в некоторых хориоидпапилломах и эпендимомах (Bergsarel et al., 1992). Важную роль могут играть вирусы герпеса и полиомавирусы. Способствовать могут инфекции, вызванные вирусом Эпштейна-Барр, как и другие расстройства иммунитета, т.к. иммунологический надзор важен в удалении мутантных клеток. Возможная роль многих других предполагаемых факторов (например, излучения мобильных телефонов) до сих пор не подтверждена.
Общая патология. Опухоли ЦНС могут иметь различную степень злокачественности, от высоко злокачественных опухолей, таких как нейробластомы и медуллобластомы, до крайне медленно растущих опухолей, некоторые из которых могут рассматриваться как гамартомы (Russell и Rubinstein, 1989). В подобных случаях образование растет с той же скоростью, что и остальные части ЦНС (например, гамартомы серого бугра). Локализация основных типов опухолей мозга приведена в таблице ниже.
До сих пор идут дискуссиии относительно классификации опухолей по степени их дифференцировки (Russell и Rubinstein, 1989; Heffner, 1994; Rorke-Adams и Biegel, 2005). Наиболее часто используется классификация ВОЗ (Kleihues et al., 2002). Гистологические типы опухолей у детей (на основе серий пациентов, Pollack, 2004) представлены в таблице ниже.
Важно отметить, что даже злокачественные опухоли ЦНС редко метастазируют за пределы ЦНС, а если метастазируют, то часто только после операции.
Большинство опухолей ЦНС имеет тенденцию метастазировать по путям оттока СМЖ, а не гематогенным путем. Следует понимать, что клиническая важность патологоанатомической классификации может не совпадать с биологической оценкой. Доброкачественная опухоль, которая локализована так, что ее невозможно удалить, не нарушив важные нервные функции, является «злокачественной» для пациента, даже если гистологически она доброкачественна. Патологический диагноз может быть трудным, особенно потому, что некоторые опухоли могут состоять из гистологически разных зон. Тем не менее, Revesz et al. (1993) обнаружили, что стереотаксическая биопсия является надежной для диагностики и классификации глиом у взрослых.
