Нервная система при церебротендинальном ксантоматозе
Церебротендинальный ксантоматоз является редким наследственным нарушением метаболизма желчных кислот, приводящим к накоплению холестанола и холестерина в большинстве тканей, включая центральную нервную систему. Заболевание является причиной ксантом, ранней катаракты, тяжелой неврологической деградации и преждевременного атеросклероза. Несмотря на низкую частоту встречаемости, диагностика заболевания очень важна, так как рано начатое лечение может остановить развитие симптомов, а в некоторых случаях привести к уменьшению выраженности неврологических нарушений (Federico и Dotti, 2003).
Церебротендинальный ксантоматоз является аутосомно-рецессивным заболеванием, причиной которого является мутация гена фермента митохондриальной 27-гидроксилазы CYP27A1 (Gallus et al., 2006). Мутация приводит к нарушению митохондриальной части синтеза желчных кислот из холестерина и накоплению холестанола и холестерина. В сыворотке отмечается нормальный уровень холестерина, повышенный уровень холестанола и аномальное соотношение холестанол/холестерин.
Заболевание является причиной снижения синтеза хенодезоксихолевой кислоты, конечного продукта синтеза жирных кислот, что, в свою очередь, приводит к повышению активности холестерин 7-альфа-гидроксилазы, фермента, ограничивающего скорость синтеза желчных кислот, и дальнейшему накоплению промежуточных продуктов синтеза жирных кислот. Ферментативная активность выражена в культуре фибробластов и печени.
а) Нейропатология. В наибольшей степени поражаются белое вещество мозжечка, зрительные тракты и длинные тракты ствола мозга, спинной мозг и корешки спинного мозга. Повреждения вызваны дегенерацией аксонов с утратой миелиновых волокон и накоплением липидов. Во многих отделах центральной нервной системы, особенно в мозжечке, обнаруживаются кистозные полости и кристаллические щели, окруженные тучными клетками, глиоз, аксональные шаровидные клетки и многоядерные чужеродные гигантские клетки (Soffer et al., 1995). Фракция стеринов пораженных участков центральной нервной системы и периферических нервов представлена холестанолом.
б) Клинические проявления. Основные клинические проявления включают ксантомы сухожилий и туберозные ксантомы, ювенильную катаракту, прогрессирующие неврологические нарушения и деменцию, преждевременную ишемическую болезнь сердца или атеросклероз. Заболевание обычно начинается во взрослом возрасте, но отмечаются случаи и среди детей (Federico и Dotti, 2003). Неврологические симптомы включают периферическую нейропатию, пирамидные и мозжечковые симптомы со спастичностью и атаксией, а в некоторых случаях — судороги (Kuriyama et al., 1991). У некоторых пациентов на первый план могут выступать психиатрические отклонения (Berginer et al., 1988).
Ксантомы могут отсутствовать на ранних стадиях или не появляться вообще, а у небольшого числа пациентов отмечался нормальный уровень интеллекта, несмотря на неврологические отклонения, такие как атаксия, парез или периферическая нейропатия (Bjorkhem et al., 1987). На поздней и терминальной стадии заболевания неврологическая деградация имеет тяжелый характер, речь становится затрудненной, появляются нарушения глотания и несостоятельность сфинктеров. По результатам МРТ головного и спинного мозга выявлена атрофия головного мозга, мозжечка и спинного мозга (Bencze et al., 1990), демиелинизация головного мозга, мозжечка и ствола мозга (Federico и Dotti, 2003). Описана спинальная форма заболевания (Verrips et al., 1999). Результаты нейрофизиологических исследований соответствуют аксональной и периферической нейропатии (Arpa et al., 1995).
в) Диагностика. Биохимическая диагностика проводится путем определения избытка желчных спиртов в моче и соотношения холестанола/холестерина в сыворотке (Bjorkhem et al., 1987; Arpa et al., 1995). Точный диагноз основывается на оценке 7-альфа-гидроксилазы в культуре фибробластов.
г) Лечение. Лечение основано на поддерживающем применении конечного продукта синтеза желчных кислот; применение хенодезоксихолевой кислоты приводит к снижению накопления холестанола и явному клиническому, рентгенологическому и физиологическому улучшению (Bjorkhem et al., 1987). Дополнительный прием симвастатина (ингибитора 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермент А редуктазы) приводит к усилению терапевтического эффекта.
