Типы наследования моногенных болезней. Сбор генеалогической информации
Обычно при аутосомно-доминантных заболеваниях в браке больного и здорового членов семьи распределение аллелей имеет вид Аа х аа (где А -доминантный мутантный ген, а-рецессивный нормальный ген). Характеристика:
1) прямая передача болезни от одного из родителей потомкам («вертикальная» передача болезни), в том числе передача заболевания детям от больного отца; нередко может прослеживаться манифестация заболевания в нескольких поколениях;
2) мужчины и женщины поражаются обычно в равной степени.
Типичный пример родословной, в которой имеет место наследование аутосомно-доминантного заболевания, представлен на рис. 8. Среди неврологических заболеваний аутосомно-доминантный тип наследования характерен для хореи Гентингтона, нейрофиброматоза, эссенциального тремора, торсионной дистонии, ряда форм спиноцеребеллярных атаксий и др.
Доминантные гены обладают различной пенетрантностъю. Под пенетрантностью понимают вероятность проявления мутантного гена у его носителей. В том случае, когда заболевают все члены семьи, имеющие мутантныи ген, пенетрантность гена составляет 100%. В таких случаях говорят о «пропуске поколения» в родословной.
В целом при отсутствии признаков аутосомно-доминантного заболевания у родителей больного возможны следующие объяснения: а) неполная пенетрантность мутантного гена у одного из родителей, являющегося носителем мутации; б) ложное отцовство; в) возникновение мутации de novo в гамете одного из родителей или у больного на ранней постзиготической стадии.
Еще одним свойством доминантных генов, которое следует принимать во внимание при генеалогическом анализе, является различная экспрессивность. Экспрессивность гена- это степень тяжести и широта спектра клинических проявлений болезни у носителей мутации. Высокая экспрессивность мутантного гена приводит к появлению развернутой клинической картины болезни у лиц, унаследовавших мутантный ген. При низкой экспрессивности гена заболевание может у отдельных носителей мутации проявляться в виде различных «стертых» форм.
Так, например, гены аутосомно-доминантной торсионной дистонии характеризуются неполной экспрессивностью, при этом у носителей патологического гена могут наблюдаться как тяжелые генерализованные формы заболевания, так и разнообразные «стертые» варианты (forme fruste), в частности — фокальные дистонические синдромы (кривошея, писчий спазм, блефароспазм), изолированный постуральный тремор рук и т.д. Правильная диагностика таких «стертых» форм болезни в родословной исключительно важна для медико-генетического консультирования, поскольку лица как с развернутой клинической картиной, так и имеющие forme fruste в одинаковой степени являются носителями мутантного гена и могут передать его в следующее поколение, что приведет к появлению новых случаев болезни у потомков.
