Зависимость токсичности от оптической активности ФОС. Реакционная способность ФОС
Оптически активные ФОС проявляют различную антихолинэстеразную активность. В токсичности и антихолинэстеразнои активности оптических изомеров важную роль также имеют особенности строения активного центра ХЭ.
В составе активного центра ХЭ имеются 1-аминокислоты, которые могут определять неодинаковую реакционную способность при взаимодействии с ними двух энантиомеров.
Геометрическая или цис-транс-изомерия свойственна соединениям, имеющим двойную связь между атомами углерода или полиметиленовую цепочку. Свободное вращение вокруг углеродных связей невозможно, поэтому молекулы таких соединений обладают определенной степенью жесткости и различное расположение атомов в них приводит к образованию геометрических изомеров.
В цис-изомерах заместители расположены с одной стороны от двойной связи, в транс-изомерах — с разных сторон.
Геометрические изомеры, так же как и оптические, проявляют разную антихолинэстеразную активность. Так, цис-изомер мевинфоса имеет в 10 раз более высокую константу скорости угнетения АХЭ мозга мух, чем транс-изомер. Высокая антихолинэстеразная активность и токсичность цисизомера мевинфоса может быть объяснена тем, что у него расстояние между фосфором и карбэтоксильной группой приблизительно соответствует расстоянию между анионным и эстеразным центрами АХЭ (0,475 нмоль), транс-изомера мевинфоса это расстояние равно 0,33 нмоль, что, вероятно, затрудняет его взаимодействие с АХЭ.
Однако Фукуто полагает, что олее высокая скорость угнетения АХЭ цис-изомером мевинфоса может быть объяснена более выгодным энергетическим переходным состоянием, инетический анализ с определением констант сродства цис- и транс-изомеров мевинфоса к АХЭ и констант фосфорилирования показал, что их различная антихолинэстеразная активность зависит в большей степени от реакционной способности, чем от стерических факторов.
Наряду с оптической и геометрической изомерией в реакции ФОС с ХЭ может иметь значение также конформационная изомерия. Среди различных положений, которые молекулы могут принимать в пространстве благодаря способности вращения их атомов вокруг простых связей, имеются отдельные предпочтительные устойчивые конформации. Конформационные углы в молекулах ингибиторов и субстратов могут влиять на их реакции с АХЭ.
В настоящее время можно считать доказанным, что реакционная способность ФОС определяется тремя типами факторов: электронными, стерическими и гидрофобными. В данном разделе рассмотрены только некоторые общие положения о связи действия ФОС с их химическим строением. В отдельных случаях эта зависимость определяется рядом других факторов которые играют важнейшую роль в токсичности ФОС. В частности, это способность ФОС проникать через биологические мембраны и тканевые барьеры и роль стереоспецифической регуляции биологических мембран в проникновении молекул веществ внутрь клеток и организма.
Частные и общие положения теории зависимости биологического действия ФОС от их структуры отражены в многочисленных работах и обзорах.