Взаимодействие ФОС с холинэстеразой. Взаимодействие ФОС с холинорецепторами
Механизм взаимодействия антихолинэстеразных соединений детально изучен. Подробное описание этого механизма можно найти в монографиях.
ФОС проявляют свое токсическое действие в результате того, что имеют определенное сходство в строении с естественным субстратом ХЭ — АХ (как стериохимически, так и по реакционной способности). При достижении активного участка ХЭ их взаимодействие с ферментом сводится к фосфорилированию (или карбамилированию) гидроксила серина.
Блокирование холинэстеразы ФОС осуществляется в две фазы. В первой фазе подавление фермента обратимо. И только через определенный промежуток времени наступает вторая фаза. Первая фаза начинается сразу после контакта ингибитора с ферментом. Переход от обратимого ингибирования к необратимому происходит постепенно и зависит от температуры, строения и концентрации ингибитора атома фосфора. Важное значение имеют стерические факторы и гидрофобные взаимодействия. Гидролиз фосфорилированной ХЭ происходит очень медленно. При этом устойчивость фосфорилированной ХЭ к гидролизу зависит от характера алкоксигрупп, связанных с фосфором. Легче всего происходит гидролиз в случае угнетения ХЭ диметиловыми эфирами кислот фосфора, значительно труднее — после воздействия диэтиловых, которые практически необратимо угнетают ХЭ диизопропиловые эфиры.
В связи с тем что холинэстераза и холинорецепторы имеют в своем строении много общего в механизме действия антихолинэстеразных соединений определенное значение может иметь их взаимодействие не только с ферментом, но и с ХР. При этом некоторые ФОС (фосфакол, ДФФ, паратион, армии и др.) могут проявлять как возбуждающее, так и блокирующее действие на ХР.
Для взаимодействия ФОС с холинорецепторами необязательно наличие в них катионной группы, определяющей возможность реакции с анионным пунктом рецептора. Блокирующее действие на ХР таких веществ, как диизопропилфторфосфат, армии, фосфакол, связано, по-видимому, с их взаимодействием с эстерофильным участком ХР. Влияние на Н-холинореактивные системы проявляется главным образом в случае введения больших доз этих препаратов.
Армин в концентрации 2*10-4 М нарушает проведение высокочастотных импульсов с двигательного нерва на изолированную портняжную мышцу лягушки. В то же время на одиночные раздражения мышца отвечает сокращением. Это характерно для антихолинэстеразного действия ФОС. При более высоких концентрациях армина (5-10-4 М) уменьшаются, а затем исчезают ответы не только на высокочастотные, но и на одиночные импульсы, но сохраняется ответ на прямое раздражение мышцы электрическим током. Этот эффект свидетельствует уже о прямом блокирующем действии ФОС на ХР.
При введении крысам ФОП ДДВФ в низких концентрациях наблюдалось блокирование высокочастотных импульсов (100—30 Гц). В токсических дозах (40 мг/кг) возникает блок проведения одиночных импульсов при сохранении прямого ответа скелетной мышцы на раздражение. Этот опыт подтверждает возможность прямого взаимодействия фосфорорганических инсектицидов с ХР. Поскольку ДДВФ не имеет в своей структуре групп, позволяющих допустить возможность его взаимодействия с анионным пунктом ХР, по-видимому, речь идет о взаимодействии с его эстерофильным участком. Более подробно вопрос о влиянии химической структуры ФОС на их взаимодействие с ХР рассмотрен М.И.Кабачником и соавт. (1965).
Одним из аргументов в пользу прямого блокирующего действия ФОС на нервно-мышечное соединение в опытах на целом животном является также восстановление функции органа при наличии глубокой ингибиции фермента-Вместе с тем практически у всех антихолинэстеразных средств антихо-линэстеразное действие сопровождается другими вариантами фармакологических реакций.
Данные, полученные при отведении процессов непосредственно от концевой пластинки, позволили установить, что под влиянием токсических доз ФОИ и карбаматов происходит облегчение спонтанного выброса квантов АХ нервным окончанием.
Представления о сенсибилизирующем, облегчающем, мимитическом литическом действии ингибиторов ХЭ обобщены в статьях.