Пути поступления фосфорорганических соединений. Токсичность ФОС в зависимости от пути поступления
Внутривенный путь поступления является наиболее адекватным для изучения антихолинэстеразных свойств, токсикодинамики и токсикокинетики ФОС, поскольку исключает влияние на токсикодинамические и токсикокинетические параметры такого важного фактора, как всасывание из ЖКТ через кожу или дыхательные пути.
D.F.Heath проанализировал большое число данных литературы, касающихся токсичности и антихолинэстеразной активности многих ФОС при внутривенном поступлении в организм, и установил четкую корреляцию между токсичностью и угнетением активности ацетилхолинэстеразы.
При внутривенном введении ФОС быстро достигают мишени, и антихолинэстеразное действие проявляется сразу после введения вещества. Особенность антихолинэстеразного действия некоторых ФОП достаточно хорошо демонстрируют опыты, представленные в монографии Ю.С.Кагана. При однократном внутривенном введении кролику тиолового изомера меркаптофоса в дозе 1 мг/кг уже через 1 ч развилась интоксикация, и животное вскоре погибло. Тионовый изомер меркаптофоса даже в дозе 5 мг/кг не вызывал видимых признаков интоксикации, хотя степень ингибирования активности АХЭ и ХЭ крови была около 90 %. Максимальное ингибирование активности АХЭ и ХЭ крови наблюдалось в первый день опыта как при воздействии тиолового, так и тионового изомера меркаптофоса.
Выявлено значительное расхождение между дозой вещества, степенью ингибирования активности фермента и клиническими признаками интоксикации. Выраженность антихолинэстеразного эффекта в зависимости от введенной дозы была больше при воздействии тиолового, чем тионового, изомера меркаптофоса.
При воздействии тиолового изомера в дозе 0,1 мг/кг и тионового — 1 мг/кг восстановление активности фермента происходило уже на 2-й день. С уверением дозы веществ время восстановления активности фермента увеличивалось.
Аналогичные данные были получены и при исследовании других ФОС: М-74, М-81, Л-11-6, Л-метильного.
Антихолинэстеразная активность исследованных веществ in vitro в 20—250 раз меньше, чем у тиолового изомера меркаптофоса, и составляет от 0,004 до 0,05 ед. его активности. Относительная антихолинэстеразная активность этих препаратов в опытах in vivo повышается и составляет от 0,07 до 0,41 активности тиолового изомера меркаптофоса.
Относительная токсичность всех исследуемых препаратов была выше, чем следовало бы предположить на основании данных об антихолинэстеразной активности in vitro и in vivo. Отсутствие строгой зависимости между антихолинэстеразным действием in vitro и токсичностью свидетельствует о том, что в организме они превращаются в более активные антихолинэстеразные вещества.
При пероральном однократном воздействии на организм крыс ряда фосфорорганических инсектоакарицидов в дозах, соответствующих 1/2 LD50. была выявлена такая же закономерность изменений антихолинэстеразной активности, как и в опыте с внутривенным введением ФОП.
Наиболее выраженное угнетение АЗЭ эритроцитов крыс отмечается через 3 ч после введения препаратов. В этот период наблюдалась наибольшая выраженность холинергических симптомов интоксикации. Через сутки после введения гетерофоса, этафоса, ЕШ-7 и тиолового изомера циклофоса произошло восстановление активности АХЭ эритроцитов на 6; 4,3; 30 и 9,6 % соответственно. Через 3 сут клинических симптомов интоксикации не отмечалось, восстановление активности фермента составляло 38—61 % и на 15-е сутки исследований активность ХЭ не отличалась от контрольных животных, за исключением этафоса. В условиях in vitro изученные ФОС являются умеренными ингибиторами холинэстеразы, in vivo они оказывают выраженный антихолинэстеразный эффект.
Показано, что антихолинэстеразное действие изученных ФОП значительно повышается при индукции монооксигеназной системы, что свидетельствует о превращении их в организме в вещества с более выраженными антихолинэстеразными свойствами. Различия в выраженности и стойкости антихолинэстеразного эффекта данных веществ зависят от состояния метаболизирующей системы, скорости и направленности их метаболизма и других процессов химического гомеостаза.
