Привыкание организма к токсинам. Пороги токсичности
Своеобразной формой СНПС является "привыкание" организма к яду, также проявляющееся повышением устойчивости к дополнительным нагрузкам "тренирующим веществом". Вместе с тем "привыкание" может и не сопровождаться СНПС, что свидетельствует о развитии состояния компенсированной патологии и возможности перехода к другому стабильному состоянию, характеризующемуся декомпенсацией и устойчивым снижением неспецифической сопротивляемости организма.
Что касается механизмов повышения неспецифической сопротивляемости, то в ее основе лежит повышение уровня функционирования регуляторных систем, в частности системы гипоталамус — гипофиз — кора надпочечника по типу "хронического стресса". Показано также, что состояние повышенной резистентности сопровождается усилением адренокортикотропной и нейросекреторной активности гипоталамических ядер, повышением напряжения кислорода в мозговой ткани. Важным механизмом адаптации является повышение устойчивости дегидрогеназ дыхательной цепи митохондрий к ингибиторам, а также активация монооксигеназных систем, обеспечивающих катаболизм стероидных гормонов. Как отмечает Л.А.Тиунов, химические вещества в зависимости от дозы и времени действия способны усиливать или, наоборот, угнетать активность микросомальных монооксигеназ, резко меняя устойчивость организма к действию химических веществ.
Последним периодом (фазой) интоксикации является стадия декомпенсации, сопровождающаяся стабильными патологическими изменениями, характерными для действия вещества, а также снижением уровня гомеостаза.
Существенное значение имеет зависимость периодичности смены фаз интоксикации от времени и количества действующего вещества. Установлено, что каждая последующая фаза интоксикации может наступить лишь в том случае, если количество поступающего в организм вещества достаточно для "накопления эффекта" и его динамического развития, поэтому по динамике смены фаз возможно определение близости испытуемой концентрации (дозы) к пороговой.
Приведенные данные показывают, что, несмотря на многообразие и сложность участия адаптационных систем в формировании реакции организма на химический раздражитель, последний определяется общебиологическими закономерностями, обусловливающими последовательность реакции и формирование периодов (фаз) интоксикации. Понимание этих закономерностей позволяет оценивать полученные изменения как с позиций критерия вредности, так и прогнозировать развитие интоксикации в каждый из ее периодов.
Практическая направленность, лежащая в основе токсикологических исследований в профилактических целях, обусловила создание системы показателей, позволяющих оценивать характер и степень действия химических веществ на организм. Иначе говоря, концептуальной основой профилактической токсикологии является возможность обоснования таких количеств химических веществ, которые при данных конкретных условиях не оказывают неблагоприятного действия на организм человека. Это может в равной степени касаться как кратковременного пребывания людей в экстремальных условиях, т.е. при действии высоких концентраций химических веществ, так и длительного по времени контакта с малыми количествами химических веществ в условиях производства в течение рабочего стажа, а также неограниченного по длительности контакта с химическим веществом в условиях загрязнения атмосферного воздуха населенных мест, воды водоемов, продуктов питания. Каждое из перечисленных условий требует различных подходов для обоснования критериев вредности (безвредности). В одних случаях таковым может быть компенсированный патологический процесс, в других — состояние физиологической адаптации и, в-третьих, — отсутствие какого-либо прямого или косвенного неблагоприятного действия на настоящие или будущие поколения, не снижающего работоспособности человека, не ухудшающего его самочувствия и санитарно-бытовых условий жизни.
Все перечисленное ставит одной из основных задач профилактической токсикологии научное и практическое обоснование безвредных уровней химических загрязнений, базирующееся на понятии пороговости как пределе возможности нормального функционирования организма человека при воздействии химического вещества.
В качестве порога вредного действия принято считать такое количество вещества, при воздействии которого в организме (при конкретных условиях поступления вещества) возникают изменения, выходящие за пределы физиологических приспособительных реакций, или скрытая (временно компенсированная) патология.
Будучи справедливым в отношении соматических эффектов при действии химических веществ, приведенное определение достаточно дискуссионно, когда речь идет о генотоксических воздействиях, поражающих генетические структуры клетки. Принято считать, что в этих случаях имеют место беспороговые эффекты, обусловленные случайным характером взаимодействия алкилирующего агента с ДНК.
Н.С.Правдин (1934) указывал, что порогов действия яда может быть много — столько же, сколько систем организма реагирует на введение вещества, поэтому при определении критерия вредности (безвредности) решающую роль играет выбор адекватности показателя, интегрируемой степенью влияния вещества на уровень гомеостаза, на способность организма адекватно реагировать на воздействие окружающей среды.
Установление пороговых величин независимо от того, в отношении какого показателя это производится, основано на двух основных принципах: степени отличия от нормального (исходного) уровня и повторяемости (воспроизводимости) этого различия. Методологической основой служит количественное сопоставление полученных изменений со спонтанным уровнем течения аналогичных процессов в норме. Математически это может быть выражено вычислением достоверности разности между средними значениями показателей в опыте и контроле, а также путем вероятностного анализа зависимости доза — эффект и ее экстраполяции на уровень спонтанных эффектов либо на заданные уровни допустимых пределов риска.
Указанные подходы позволили сформулировать понятие "порог вредного действия вещества" как минимального количества вещества (концентрация, доза), вызывающего изменения в организме и имеющего следующие признаки:
— изменения достоверно отличаются от параллельного контроля и выходят за пределы физиологических колебаний для данного вида животных в данное время года;
— наличие скрытых нарушений гомеостаза, выявляемых при помощи различного рода нагрузок;
— изменения достоверно и устойчиво (более месяца) от параллельного контроля, хотя и не выходят за пределы физиологической нормы.
