Критерий вредности. Патогенез воздействия токсинов на организм
При рассмотрении в динамике реакций организма на повторные воздействия обращает на себя внимание то, что она не является монотонной. Будучи направленной на поддержание уровня гомеостаза, на сохранение постоянства внутренней среды организма и его способности адаптивно реагировать на действие экзогенных факторов, реакция адаптивных систем характеризуется закономерной сменой состояний, длительность и стабильность которых зависит от свойств вещества, количества и продолжительности действия, а также от исходного состояния организма.
Первоначальное поступление вещества в организм вызывает первичную реакцию, являющуюся ответом реагирующих систем на информацию от рецепторов о поступлении в организм токсичного агента. По своей природе эта реакция имеет ориентировочный характер, она, как правило, кратковременна и характеризуется повышением активности симпатического отдела ЦНС, гипофизарно-адреналовой системы, активацией неспецифических монооксигеназ, повышением скорости дыхания митохондрий печени. Длительность этого периода, особенно при действии малых количеств вредных веществ, может продолжаться от нескольких часов до 1—2 нед. При действии доз, близких к летальным, первичная реакция практически не регистрируется, так как быстро развиваются и доминируют выраженные проявления "химического стресса".
Зависимость длительности, а также степени выраженности первичной реакции от количества вещества продемонстрирована в опытах на митохондриях печени при действии ряда веществ, различных по своим свойствам. Так, при введении доз, близких к летальным, наблюдалась первоначальная активация дыхания и окислительного фосфорилирования, сменяющаяся глубоким угнетением и гиперкомпенсацией. Однократное воздействие на уровне Limac сопровождалось более выраженной и растянутой во времени реакцией активации, при которой фаза угнетения также была выражена слабо, а гиперкомпенсация отсутствовала. Действия веществ на уровне Limch вызывало лишь растянутую во времени (3—4 сут) фазу активации. Аналогичная реакция наблюдалась и со стороны функции регуляторных систем, например подкорковых центров при действии паров бензола и четыреххлористого углерода.
Следующий период, наступающий вслед за первичной реакцией, связан с токсическим действием вещества и характеризуется снижением адаптационных свойств организма, преимущественно неспецифического характера "Первичная декомпенсация".
Наблюдаемая в эту фазу активация структур, ответственных за интеграцию парасимпатических влияний, сопровождается изменениями в центральных регуляторных системах. Эти изменения проявляются снижением напряжения кислорода и повышением содержания нуклеиновых кислот в подкорковых ядрах, усилением нейросекреторных реакций, повышением способности ткани мозга связывать гистамин. Для этой фазы характерно снижение уровня гомеостаза, проявляющееся в снижении устойчивости к экстремальным нагрузкам: охлаждению, кровопотере, травме, интоксикации, физической нагрузке и др. Длительность и степень выраженности этой стадии также зависят от количества вещества и экспозиции. В случае прекращения воздействия наблюдавшиеся явления декомпенсации проходят и измененные функции полностью нормализуются.
В тех случаях, когда при продолжении воздействия количество действующего вещества не достаточно велико для инициирования выраженных патологических изменений, формируется следующая фаза интоксикации, характеризующаяся "неспецифически повышенной резистентностью", сопровождающейся нормализацией функций организма либо повышением уровня гомеостаза. Определенные противоречия, встречающиеся в названиях и интерпретации этой стадии, связаны с тем, что сопоставляются и анализируются состояния организма, сформировавшиеся при действии различных веществ, в различных количествах, в течение разного времени. И.В.Саноцкий считает это состояние физиологической адаптацией и отмечает, что оно может быть кратковременным, особенно при "относительно высоком уровне воздействия".
Вместе с тем Н.В.Лазаревым и соавт. показано, что при повторном действии относительно высоких доз веществ симптомы интоксикации, выявленные в начальном периоде, могут исчезать, уступая место состоянию неспецифически повышенной сопротивляемости (СНПС). Это состояние проявляется повышенной устойчивостью к дополнительным нагрузкам и более быстрой нормализацией развивающихся патологических сдвигов. Причем СНПС может проявляться на системном, органном, тканевом и клеточном уровнях. Аналогичное состояние было выявлено при хроническом ингаляционном воздействии пороговых концентраций паров бензола и четыреххлористого углерода.
О выраженности и устойчивости повышения адаптации, наступавшей на 2—3-м месяце воздействия, свидетельствовала устойчивость к функциональным нагрузкам, нормализация функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, ЦНС. Индуцирование в этот период затравки подопытным животным 3,4-бенз(а)пи-реном злокачественных новообразований сопровождалось увеличением латентных периодов развития опухолей и снижением числа животных с опухолями.
Показано также, что состояние повышенной резистентности формируется на фоне напряжения систем, в отношении которых исследуемое вещество обладает специфической активностью. Так, при экстремальных нагрузках, таких как кровопускание (1,5—2 % от массы тела), у животных, затравленных парами бензола, наблюдалось уменьшение красного ростка костного мозга за счет гемоглобинсодержащих клеток и увеличение числа юных форм нейтрофилов, миелоцитов и промиелоцитов с очень медленной нормализацией. Аналогично были выявлены изменения в печени, характерные для действия четыреххлористого углерода.
