Токсикометрия. Установление основных параметров токсичности
Используя в качестве объективного свойства вещества его способность вызывать измеряемый эффект, исследователь получает возможность не только количественной оценки данного эффекта, но и его сравнения с аналогичными или иными эффектами в унифицированных единицах измерения.
Базовым показателем среди количественных характеристик токсичности рассматриваются смертельный эффект и его зависимость от дозы (концентрации). Числовым выражением этой зависимости служат средняя смертельная (летальная) доза LD50 и средняя смертельная концентрация LC50, имеющие вероятностное значение и стандартизованные параметры достоверности: среднюю ошибку m и среднее квадратическое отклонение 5. Выбор единиц измерения определяется агрегатным состоянием вещества и путями поступления его в организм. Так, средняя смертельная доза выражается в единицах массы вещества, отнесенных к единице массы тела подопытного животного (г/кг). Как правило, при помощи средней смертельной дозы (LD50) оценивают абсолютную ядовитость вещества при внутрижелудочном, внутрибрюшинном, внутривенном, внутримышечном путях введения. В отдельных случаях среднесмертельные дозы (LD50) могут быть отнесены к единице поверхности, например кожи (мг/см2).
Средняя смертельная концентрация (LC50) используется при оценке ингаляционных отравлений, а также в тех случаях, когда необходимо охарактеризовать ядовитость растворов вредных веществ. В качестве единиц измерения концентрации используется отношение количества вещества к единице объема (г/м3, мг/л и т.д.).
Если величины смертельных доз и концентраций рассматриваются как показатели абсолютной токсичности яда, то в качестве показателя ядовитости (токсичности) используется величина, обратная LD50, LC50, т.е. l/LD50, 1/LC50, где чем выше значение дроби, тем более токсично вещество.
Выбор пути введения является достаточно сложным и требует серьезной научной и практической аргументации. С одной стороны, обязательно изучение действия вещества при пути поступления в организм, адекватном таковому в реальных условиях среды. С другой стороны, следует учитывать особенность прохождения вещества через тканевые барьеры, его метаболизм, воздействие на клеточные рецепторы. Все это обязывает исследователя Широко рассматривать проблему выбора пути введения, исходя из свойств вещества и прогноза его реальной опасности.
Уже на начальных этапах исследования различие токсичности вещества при различных путях введения позволяет предполагать особенности его поведения в организме подопытных животных и человека. Наиболее реальным путем поступления вещества в организм является внутрижелудочный. Использование его в эксперименте, за редким исключением, является универсальным, так как этот путь введения позволяет проводить адекватную сравнительную стандартизованную оценку токсичности веществ. Исключение представляют лишь те вещества, которые по своим физико-химическим свойствам технически не могут быть введены per os. В этих случаях параметры острой токсичности либо устанавливаются при иных способах и путях введения, либо констатируется невозможность данного вещества вызывать отравление при поступлении через ЖКТ.
Методика оценки острой ингаляционной токсичности описана достаточно полно. Обязательным условием проведения ингаляционного эксперимента является внесение определенного количества вещества в единицу объема вдыхаемого воздуха. Условие это должно соблюдаться при любом способе ингаляционной затравки как статической, так и динамической и при условии объективного контроля за содержанием вещества. Создание расчетных концентраций путем внесения заданных количеств вещества в измеренный объем должно рассматриваться как исключение.
Важную информацию об ингаляционной опасности вещества для планирования ингаляционного эксперимента можно получить путем проведения предварительной статической затравки в условиях максимального насыщения воздуха затравочной камеры парами вещества. Учет числа погибших животных и времени их гибели позволяет использовать насыщающую концентрацию в качестве основы для расчета концентраций, подлежащих испытанию в условиях острого ингаляционного эксперимента.
Изучение острой токсичности при других путях введения при различных методических приемах основывается на тех же принципах, о которых можно прочитать в большом числе методических указаний и руководств. Математическая обработка результатов исследования острой токсичности подробно изложена.
Весьма часто исследователь встречается с ситуацией, когда максимально достижимые при поступлении в организм количества вещества не вызывают гибели животных. В этом случае целесообразно характеризовать указанные количества вещества величиной LD50(LC50), не имеющей вероятностных характеристик и трактуемой как максимально переносимая.
Информативным показателем для оценки острого токсического действия вещества является расчет среднего времени гибели животных LD50, позволяющего прогнозировать время развития интоксикации и оптимальное время оказания помощи при острых отравлениях.
