Генетическая токсикология. История генетической токсикологии
Генетическая токсикология родилась в недрах химического мутагенеза в середине 70-х годов. Однако первые работы в этой области относятся к началу 30-х годов. В.В.Сахаров и М.Е.Лобашев на плодовой мушке дрозофиле показали слабую мутагенную активность йода и аммиака, первых химических мутагенов. В 1934 г. A.Dustin открыл митогенные свойства алкалоида колхицина. Настоящий бум выявления мутагенных свойств химических соединений начался уже в 50-х годах. Он был связан с резко увеличившимся синтезом новых химических веществ, число которых к настоящему времени достигло нескольких миллионов.
Среди вновь синтезированных химических соединений 5—10 % обладали различными полезными видами биологической активности наряду с нежелательными свойствами — токсичностью, мутагенностью, канцерогенностью, тератогенностью и др., что со временем привело к осознанию серьезной опасности их для человечества.
В 1962 г. Н.В.Лазарев в статье "Очередные проблемы и трудности промышленной токсикологии" писал: "В настоящее время жизнь поставила перед специалистами в области промышленной токсикологии новые проблемы, в частности она требует изучения мутагенных свойств веществ".
Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 1965 г. всем национальным службам здравоохранения была дана следующая рекомендация: Развитие современной промышленности привело к появлению огромного числа новых химических веществ, с которыми живые организмы никогда раньше не сталкивались. Эти вещества синтезируются и применяются очень разнообразно. Некоторые из них используются в качестве лекарственных средств, другие для защиты посевов, при изготовлении пищевых продуктов или косметических средств. Новые вещества накапливаются в атмосфере и других окружающих человека средах в виде отходов.
Известно, что некоторые из таких веществ мутагенны, но большинство вообще не исследовано в этом отношении. Наши знания о влиянии новых веществ на наследственность и здоровье человеческих популяций сводятся к нулю. Необходимо безотлагательно развернуть исследования этих веществ на мутагенность и принять надлежащие меры для борьбы с вредными веществами, проникающими в окружающую человека среду".
Увеличение частоты мутаций в половых клетках, генных или хромосомных, вносит вклад в частоту наследственных дефектов или заболеваний с выраженной генетической компонентой в потомстве экспонированных индивидов. Любая попытка определить, произошло ли в данной популяции увеличение количества мутаций, встречается со значительными трудностями, среди которых одна из наибольших заключается в выявлении тех генетических событий, анализ которых применим для данного исследования.
Мутации в половых клетках могут давать начало множеству фенотипов, но лишь немногие могут быть использованы в эпидемиологии мутаций. Аналогичная ситуация наблюдается и при определении мутаций в соматических клетках, поскольку современными методами можно обнаружить лишь часть мутаций.
Связь генетических событий в соматических клетках человека с наличием генотоксикантов в окружающей среде можно охарактеризовать путем определения образовавшихся в результате метаболических превращений мутагенов аддуктов ДНК, разрывов нити ДНК, нарушения систем репарации повреждений ДНК, а также изменений в последовательности оснований. В настоящее время оценка образования аддуктов требует предварительного знания их природы либо ограниченного размера популяции для идентификации всех определяемых аддуктов и, следовательно, еще не может быть применена в качестве теста при мониторинге больших популяций.
Разрывы и репарация повреждений ДНК — обычно преходящий феномен, возникающий в момент воздействия и обычно вскоре исчезающий, что делает его условно пригодным для популяционного мониторинга мутаций, но и полезным для оценки генетического статуса организма и его чувствительности к действию мутагенных факторов среды.
В последние годы для анализа изменений в последовательности оснований ДНК применяется метод картирования с помощью рестриктаз. Этот подход успешно используется с целью определения структуры генов, их картирования и выявления полиморфизма, тогда как его применение для скрининга мутационных событий затруднено малой доступностью соответствующих батарей проб ДНК (ДНК-маркеров).
Современная методическая база позволяет обнаруживать изменения функции генов, определяющие приобретение устойчивости к действию отдельных факторов, а также в результате изменения или утраты составных частей клетки, выявляемой многообещающими, но пока мало пригодными для рутинного мониторинга иммунологическими методами. Чаще других используются детально разработанные методы выявления Т-лимфоцитов периферической крови человека, устойчивых к тиогуанину.
