Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ). Факторы риска и патогенез
С того дня, как в 1978 г. на свет появилась Луиза Браун, в результате применения методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) родились более миллиона детей. В целом методы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) считают безопасными. Однако, как и при любой медицинской процедуре, могут возникать осложнения.
Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) — самое частое и серьезное осложнение стимуляции суперовуляции в программе вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Для этого синдрома характерно увеличение яичников и, в зависимости от степени тяжести, еще ряд симптомов. В самых легких случаях женщина ощущает лишь дискомфорт в тазовой области и тошноту. При более серьезном течении появляются рвота, вздутие живота и асцит. Самые тяжелые формы могут сопровождаться дыхательной недостаточностью, олигурией, гемоконцентрацией и тромбозами. Есть даже сообщения о летальных исходах, хотя и крайне редких.
Выявление женщин с высокой степенью риска, четко продуманная стимуляция яичников и проведение активных мероприятий в начальных стадиях развития синдрома необходимы для сведения к минимуму случаев возникновения синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) и облегчения состояния больных.
В подавляющем большинстве наблюдений синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) возникает в связи с применением для стимуляции яичников инъекционных форм гонадотропинов. При лечении кломифена цитратом это осложнение возникает лишь изредка, и крайне редко оно встречается в I триместре спонтанной беременности. Описаны единичные случаи спонтанного семейного синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), вероятно, вследствие мутаций в рецепторе ФСГ, что приводит к повышению чувствительности желтого тела к ХГЧ. Однако в подавляющем большинстве случаев причиной развития синдрома являлось применение гонадотропинов при стимуляции яичников в программах ЭКО.
Частота синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) зависит от индивидуальных особенностей пациентки, методов обследования и подходов при лечении бесплодия. Легкую форму встречают более чем у 30% пациенток, подвергающихся контролируемой индукции овуляции гонадотропинами в программах ЭКО, ее зачастую не распознают вследствие отсутствия яркой клинической картины. Умеренная симптомамика развивается менее чем у 5% женщин, проходящих ЭКО, а тяжелая форма имеет место менее чем у 1%. Остается неясным, почему в некоторых циклах стимуляции суперовуляции с высоким риском синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) тяжелые формы не развиваются, в то время как в других — развиваются.
Патогенез синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ)
Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) — результат чрезмерного ответа яичников в фолликулярную фазу, но проявляется исключительно в лютеиновой фазе, после пика ЛГ или введения овуляторной дозы гонадотропина хорионического. Степень тяжести и продолжительность данного состояния увеличиваются при введении дополнительных доз экзогенного хорионического гонадотропина с целью поддержки лютеиновой фазы, по мере повышения уровня эндогенного ХГЧ, в случаях, если женщина беременна.
Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) — результат патологического усиления физиологической овуляторной функции. В программах ЭКО обычно происходит созревание 10-20 фолликулов различного размера в каждом яичнике. При синдроме гиперстимуляции яичников (СГЯ) происходит выброс вазоактивных веществ в ответ на введение хорионического гонадотропина или ЛГ. Они увеличивают проницаемость капилляров, что приводит к появлению выпота, гемоконцентрации и уменьшению объема циркулирующей крови.
В патогенезе синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) принимают участие СЭФР, проста-гландины, другие вещества семейства цитокинов, оксид азота, а также ренин и компоненты ренин-ангиотензиновой системы, особенно ангиотензин II. Доказано, что все эти вещества участвуют в нормальной физиологии фолликулогенеза и лютеогенеза.
Как выяснилось, ведущим медиатором повышенной сосудистой проницаемости при синдроме гиперстимуляции яичников является цитокин (СЭФР). Секреция СЭФР происходит в гранулезных и текальных клетках яичников в поздней фолликулярной фазе. Неоангиогенез, играющий существенную роль в фолликулогенезе и (особенно) лютеогенезе, индуцируется в основном СЭФР.
Причиной синдрома гиперстимуляции яичников чаще всего считают повышенную проницаемость сосудов, вызванную чрезмерными изменениями, индуцированными СЭФР и связанными с неоангиогенезом концевых отделов сосудов. Как выяснилось, выброс СЭФР гранулезными клетками регулируется (в сторону повышения) ХГЧ, а свободная фракция СЭФР коррелирует с тяжестью синдрома. Подавление СЭФР связано с повышением проницаемости стенок сосудов. Есть указания на то, что увеличенное количество фолликулов — основная причина выделения повышенного количества СЭФР у пациенток в случае развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Действие СЭФР напрямую и опосредованно с другими факторами может распространяться на пеританальную полость, что приводит к повышению проницаемости мезотелиальных сосудов. Удаление этих веществ с асцитической жидкостью путем парацентеза может способствовать понижению чрезмерной проницаемости капилляров, что впоследствии улучшает клиническое течение.
Самое раннее проявление синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) — выход богатой белками жидкости из сосудистого русла в брюшную полость, иногда в плевральную полость или полость перикарда, что приводит к развитию гемоконцентрации и гиповолемии различной степени тяжести.
Гемоконцентрация ведет к гиперкоагуляции и увеличению риска тромбоэмболии, особенно при наличии сопутствующей тромбофилии или других коагулопатий. Есть данные, что при синдроме гиперстимуляции яичников (СГЯ) состояние гиперкоагуляции может развиться первично, независимо от наличия гемоконцентрации.
Гиповолемия приводит к снижению АД, и в частности к понижению центрального венозного давления, что в свою очередь снижает почечную перфузию. Снижение почечной перфузии ведет к реабсорбции натрия и воды в проксимальных канальцах и снижению обмена водорода и калия в дистальных канальцах, что приводит к олигурии с преренальной азотемией, гипонатриемией и гиперкалиемическим ацидозом. Вторичные осложнения при синдроме гиперстимуляции яичников (СГЯ) включают почечную недостаточность, респираторный дистресс-синдром, нарушение функции печени, гиповолемический шок, ДВС-синдром и тромбоэмболию.
Ни один отдельно взятый клинический показатель или сочетание таковых не прогнозирует развитие синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) на 100%. Однако любой фактор повышает частоту развития СГЯ увеличивающий ответ яичников.
Ведущими факторами риска синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) являются:
• пиковая концентрация эстрадиола более 6000 пг/мл;
• более 30 фолликулов.
При наличии обоих факторов риска развитие тяжелой формы синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) имеет место у 80% пациенток.
Развитие синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) скорее коррелирует с ответом яичников на стимуляцию, чем с дозой и длительностью введения гонадотропинов. Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) чаще всего возникает у женщин с повышенной чувствительностью яичников к ФСГ, особенно у молодых женщин и у пациенток с СПКЯ. Высокие дозы у ЧХГ хорионического гонадотропина также связаны с более частым возникновением синдрома, так как более высокие дозы сильнее стимулируют яичники. Наличие большого количества фолликулов малого и среднего размера в день введения овуляторной дозы гонадотропина хорионического представляет высокий риск возникновения синдрома гиперстимуляции. Уровень эстрогена, вырабатываемого развивающимися фолликулами, может рассматриваться как индикатор степени гиперстимуляции яичников. Содержание эстрогенов более 4000 пг/мл следует особо учитывать при наличии большого количества мелких и средних фолликулов в противоположность меньшему количеству исключительно крупных или зрелых фолликулов.