Истинный гермафродитизм. Причины гениталий по промежуточному типу
Истинный гермафродитизм — самая редкая патология в структуре гермафродитизма. Гонады присутствуют в различных сочетаниях, например один яичник и одно яичко, два овотестиса, один овотестис и один яичник, один овотестис и одно яичко. Более 50% больных имеют кариотип 46.ХХ; треть — кариотипические химеры 46,XX/46,XY либо мозаики 46,XY/47,XXY или 45.XO/46.XY. Крайне редко встречаются истинные гермафродиты с кариотипом 46.XY. Количество функциональной ткани яичка определяет то, как будет проходить дифференцировка внутренних половых путей.
Как правило, вольфовы протоки дифференцируются в мужские половые органы на той стороне, где гонада представлена яичком, а мюллеровы — в женские на той стороне, где тестикулярная ткань отсутствует. У большинства истинных гермафродитов есть матка, хотя обычно гипопластичная, а наружные гениталии развиты по промежуточному типу. Во время полового созревания у большинства истинных гермафродитов развиваются молочные железы, а у некоторых даже начинаются менструации.
Вопрос о половой принадлежности следует решать с учетом многих факторов, в том числе состояния внутренних половых путей, наружных гениталий и, в зависимости от возраста к моменту установления диагноза, желания самого пациента принадлежать к тому или иному полу.
Врожденные аномалии яичников как причина гермафродитизма. К врожденным аномалиям яичников относятся их агенезия, дополнительные яичники и дисгенезия. Все эти аномалии встречаются довольно редко. Агенезия/ дисгенезия чаще всего сочетается с кариотипом 46,XY и половым инфантилизмом, хотя есть сообщения о больных с кариотипом 46.ХХ. Недавно в работе Gorgojo и соавт. была описана больная с кариотипом 46,XX, агенезией гонад и синдромом Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера.
Дополнительные яичники образуются вследствие разделения нормально расположенного яичника в процессе развития. Их находят в сальнике или забрюшинном пространстве, локализация соответствует пути миграции первичных половых клеток (ППК). Всего зарегистрировано 15 случаев этой патологии, в 5 из которых (33%) были диагностированы первичные опухоли, исходящие из дополнительных яичников. Данное состояние следует отличать от добавочных яичников, когда избыточная ткань бывает «присоединенной» к нормально расположенным яичникам. Дополнительные яичники встречают с частотой приблизительно 1:93 000.
Причины гениталий по промежуточному типу
Развитие гениталий по промежуточному типу не всегда встречается изолированно. Зачастую оно сочетается с другими мальформациями. Детальное описание этих синдромов выходит за рамки этой главы. Тем не менее мы осветили некоторые более простые синдромы, одним из компонентов которых бывает развитие гениталий по промежуточному типу и к пониманию молекулярных механизмов которых приблизились современные ученые. Кроме того, описано два хорошо известных комплекса мальформаций, ассоциированных с врожденными аномалиями половых путей.
Синдром Дени-Дреша проявляется XY-дисгенезией гонад и обусловлен мутацией гена WT1. Кроме дисгенезии яичек и гипоплазии производных мюллеровых протоков, у больных выявляют очаговый или диффузный мезангиальный склероз почек. Приблизительно у 75% пациентов развивается опухоль Вильмса в первой декаде жизни.
Кампомелическая дисплазия — летальная костная дисплазия, ассоциированная с трансформацией в женский пол двух третей пораженных генетических мужчин. Около 70% пациентов имеют гениталии, развитые по промежуточному типу. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, обусловлена гетерозиготной утратой функции кодирующей области SOX9.
Синдром Смита-Лемли-Опитца I типа характеризуется микроцефалией, умственной отсталостью, птозом, микрогнатией, полидактилией и уменьшением у особей с мужским генетическим полом. Почти у 75% пациентов с генотипом XY присутствуют аномалии наружных половых органов: от гипоспадии до полного отсутствия маскулинизации. Причиной синдрома становится недостаточность 7-дегидрохолестерол-редуктазы — фермента, необходимого для биосинтеза холестерина из ацетата. Тип наследования — аутосомно-рецессивный.
Синдром Энтли-Бикслера — редкое заболевание, характеризующееся краниостенозом, множественными суставными контрактурами, в том числе плечелучевым синостозом, и промежуточным типом развития гениталий. Причина — патология обмена стероидов вследствие недостаточности ланостерол-14а-деметилазы, необходимой для синтеза холестерина. Наследуется по аутосомно-доминантному типу.
С промежуточным типом развития гениталий ассоциирован и синдром Меккеля-Грубера. Он наследуется по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется поликистозом почек, затылочными мозговыми грыжами, полидактилией, расщеплением нёба, аномалиями строения глаз. Причинный ген пока не найден.
И, наконец, три мальформационные комплекса, компонентом которых являются недоразвитые гениталии, — синдромы CHARGE (от англ. Coloboma, Heart disease, Atresia choanae, Retarded growth, Genital hypoplasia and Ear defects - синдром, включающий колобому, патологию сердца, атрезию хоан, задержку роста, гипоплазию гениталий и дефекты ушной раковины) и VACTER (от англ. Vertebral, Anal, ColonoTracheoEsophageal and Renal anomalies — синдром, характеризующийся сочетанием аномалий позвоночника, анального отверстия толстой кишки, трахеи, пищевода и почек).
Причина синдрома гетерогенного CHARGE неизвестна, хотя в некоторых работах описан его семейный характер. Тип наследования VACTER неизвестен. Недоразвитие гениталий у таких пациентов бывает частью комплекса клоакальных аномалий.