Фотохимиотерапия (ФХТ) больных злокачественными лимфомами кожи используется с 70-х годов XX века. Методы ФХТ относятся к наиболее эффективным современным методам лечения ЗЛК, в основе их лежит способность длинноволновых ультрафиолетовых лучей в сочетании с фотосенсибилизаторами оказывать антипролиферативный противоопухолевый эффект на клетки злокачественного клона. Историю применения ФХТ для лечения больных ЗЛК можно разделить на 2 периода. Первый связан с разработкой и внедрением в дерматологическую практику ПУВА-терапии, которая заключается в воздействии на кожные покровы больного УФ излучения с длиной волны 320-400 нм после приема фотосенсибилизирующего препарата (8-метоксипсоралена, пувалена, бероксана). Сеансы ПУВА-терапии проводятся в специальных кабинах, через 2 часа после приема фотосенсибилизатора по общепринятой методике: 3-4 процедуры в неделю, начиная с УФ-излучения с минимальной фототоксической дозы (0,25-0,5 Дж/см2), и увеличивая ее на 0,25-0,5 Дж/см2 при последующих сеансах по сравнению с предыдущим. Дозы УФ-излучения непосредственно зависят от клинической формы заболевания. Многолетние исследования показали, что чем раньше начато лечение данным методом, тем больше вероятность выраженного клинического эффекта. Так, общая доза УФ-излучения при эритематозной или эритематозно-бляшечной стадии грибовидного микоза варьируется от 50 до 80 Дж см2 что бывает достаточным для достижения клинической ремиссии. При частичной эритродермии положительный клинический эффект может быть достигнут при более длительном применении УФ-излучения при общей дозе 100-110 Дж/см2. При тотальной эритродермии с выраженной инфильтрацией всего кожного покрова ПУВА-терапия менее эффективна. При опухолевых формах ЗЛК положительный эффект может быть получен только при воздействии на мелкие опухоли, при проведении ПУВА-терапии на крупные опухоли клинический эффект практически отсутствует. В таких клинических ситуациях целесообразно проведение комбинированной терапии (ФХТ + цитостатические препараты), что обычно позволяет сократить курсовую дозу цитостатического препарата.
Другим относительно эффективным комбинированным методом лечения злокачественных лимфом кожи, особенно ранних форм, является ПУВА-терапия в сочетании с приемом небольших доз тигазона или неотигазона (Ре-ПУВА). Лечение проводится ежедневно в течение 30-40 дней, на протяжении которых больной принимает 10-25 мг препарата и получает УФ-облучение, начиная с дозы 0,25-0,5 Дж/см2.
Нередко клинической ремиссии злокачественных лимфом кожи можно добиться при комбинированном применении ПУВА-терапии и ИФН-а.
Побочным эффектом ПУВА-терапии может быть стойкая фотосенсибилизация. Следует иметь в виду также возможность мутагенного эффекта данного метода, особенно при длительном его применении. Описаны случаи развития острых лейкозов после проведения данного лечения, что требует тщательного наблюдения за больными в процессе проведения процедур и в последующий период. Лечение в весенне-летнее время года нежелательно.
Второй период изучения фотохимиотерапии связан с исследованиями R. Edelson, которым в 1987 г. был разработан метод экстракорпорального фотофереза — лейкоферетической процедуры, объединяющей пероральное применение фотосенсибилизатора метоксипсоралена с экстракорпоральным УФ-облучением (длина волны — 350 нм) фракции лейкоцитов из периферической крови. В нашей стране этот метод впервые был разработан в отделении дерматовенерологии МОНИКИ И. В. Гостевой и широко применяется для лечения больных различными клиническими формами ЗЛК. Фотоферез проводится на отечественных аппаратах «Приз» и «Приз-2», разрешенных к использованию МЗ РФ в 1992 г
Основной механизм действия метода фотофереза изучен недостаточно. Полагают, что УФ-облучение активирует псорален, который соединяется с ДНК лимфоцитов и тем самым тормозит пролиферацию клеток злокачественного клона. При этом только малая часть популяции лимфоцитов (3-5%) реагирует на каждую процедуру фотофереза. Тем не менее в результате фотофереза в организме больного происходит выработка антител, которые оказывают непосредственный цитостатический эффект на злокачественные клетки-мишени (антиклонотипический иммунитет). После реинфузии крови противоопухолевые антитела направлены не только на элиминацию облученных клеток, но и на все клетки злокачественного клона. Отмечено, что эффект от проведения метода тем выше, чем в большем количестве обнаруживаются в крови у пациента злокачественные лимфоциты (клетки Сезари). Известно, что наиболее значительным количество таких клеток бывает в крови больных эритродермическими вариантами ЗЛК, и с этим обстоятельством связывают наибольший терапевтический эффект у данной категории больных. В то же время эффективен фотофе-рез также у больных другими формами ЗЛК (классическая форма грибовидного микоза, В-лимфомы, лимфоматоидный папулез и др.).
Наряду с цитостатическим эффектом фотофереза под его влиянием происходит модуляция некоторых иммунологических процессов. Угнетение пролиферации злокачественных CD4+ лимфоцитов способствует нормализации хелперно-супрессорного соотношения. В последнее время появились сообщения о том, что антипролиферативное действие фотофереза связано с регуляцией системы апоптоза лимфоцитов.
Иммуномодулирующая роль фотофореза проявляется также в активации цитокинов, участвующих в системном противоопухолевом ответе организма: усилении продукции макрофагами фактора некроза опухоли, оказывающего прямой цитостатический эффект на опухолевые клетки, стимуляции продукции ИЛ-1, ИЛ-6 моноцитами, а также ИЛ-12, активирующих цитотоксические Т-лимфоциты и натуральные киллеры.
Процедура проведения фотофереза состоит в следующем. За два часа до сеанса больной получает внутрь метоксипсорален в дозе 0,6 мг/кг, затем проводится забор крови в количестве 500 мл. Некоторые авторы считают целесообразным введение метоксипсоралена в плазму, содержащую лейкоциты, непосредственно перед облучением. Полагают, что такой способ применения фотосенсибилизатора позволяет более точно контролировать его сывороточный уровень и избегать побочных эффектов, которые наблюдаются при пероральном приеме этих препаратов.
При проведении полного курса фотофереза по методике, разработанной в отделении дерматовенерологии МОНИКИ, предусматривается 4 сеанса в неделю по 2 дня подряд с перерывом 2дня. По данным других авторов, лечение можно проводить циклами по 2 дня подряд в неделю в течение 4 нед, что рассматривается как 1 цикл, всего назначают до 6 циклов и более. В зависимости от тяжести течения процесса интервалы между циклами могут удлиняться или сокращаться. В целом лечение может продолжаться до 6 мес, и такой период бывает достаточным для получения стойкой клинической ремиссии.
Преимуществами метода фотофереза являются хорошая переносимость больными и отсутствие выраженных побочных явлений. Для устранения отрицательного воздействия на организм фотоокисленных продуктов в период проведения фотофереза рекомендуется назначение антиоксидантов (токоферола, бета-каротина, селена).
Из побочных эффектов наиболее важным является пролонгированное повышение фоточувствительности у больных, которым проводилось лечение фотоферезом. Отмечается также определенный мутагенный эффект на клетки после сеансов фотофереза, однако он носит транзиторный характер, и в целом мутагенный риск после проведения данного метода незначителен.
Анализ отдаленных результатов лечения больных злокачественными лимфомами кожи, которым проводился фотоферез, показал, что при применении данного метода ФХТ удается добиться более продолжительной и стойкой клинической ремиссии по сравнению с ранее применяемыми методами терапии. Средняя продолжительность жизни больных эритродермическими лимфомами, для которых фотоферез является основным методом лечения, достигает 5 лет и более.
Клинический эффект в результате применения метода фотофереза коррелирует с нормализацией лабораторных показателей, в частности со снижением или исчезновением злокачественных лимфоцитов в крови и пораженной коже, что подтверждается морфологической и иммунофенотипической характеристикой лимфоцитов крови.
Фотоферез можно проводить как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими известными способами лечения больных ЗЛК — химиотерапией, применением интерферонов. Полагают, что сочетанный метод лечения больных ЗЛК фотоферезом и ИФН дает более выраженный и более продолжительный терапевтический эффект, чем монотерапия фотоферезом. В отделении дерматовенерологии МОНИКИ разработан метод сочетанного лечения больных ЗЛК проспидином и фотоферезом, что позволяет добиться стойкой клинической ремиссии у большинства больных.
Из современных методов фототерапии в последние годы интенсивно изучается возможность лечения онкологических заболеваний, в частности ЗЛК, фотодинамическим методом. В основе этого метода лежит комбинированное применение фотосенсибилизатора, который избирательно накапливается в опухолевой ткани, и последующего воздействия на очаги поражения неионизирующего лазерного света, что приводит к фотохимическим процессам, вызывающим деструкцию злокачественных клеток. Последняя обусловлена воздействием синглетного кислорода и других активных форм кислорода. В качестве фотосенсибилизаторов чаще всего применяют порфирины, хлорины, фталоцианины. При применении фотодинамической терапии с использованием в качестве сенсибилизатора производных гематопорфирина получены положительные результаты у больных грибовидным микозом не только на ранних стадиях заболевания, но и при распространенных опухолевых очагах.
Параллельно изучается возможность использования при проведении фотодинамической терапии больным ТЗЛК локальных фотосенсибилизаторов в виде аппликаций на очаги поражения. С этой целью стала применяться дельта-аминолевулиновая кислота, которая является предшественником тема и в организме человека превращается в эндогенный фотосенсибилизатор — протопорфирин-9. В эксперименте in vitro показано, что злокачественные Т-лимфоциты при ТЗЛК аккумулируют значительно больше этой кислоты, чем незлокачественные, что послужило предпосылкой для изучения возможности использования этого препарата при фотодинамической терапии у больных ЗЛК. Цитостатический эффект данного варианта фотодинамической терапии более выражен, чем ПУВА-терапии, за счет более глубокого проникновения красного цвета. Способ применения метода следующий: 20% дельта-аминолевулиновая кислота, примененная в виде геля, накладывается на очаги поражения за 4-6 ч до облучения на 10-20 мин, затем проводятся сеансы облучения в режиме 40 Дж/см2. Отмечено полное разрешение очагов поражения бляшечного характера у больных грибовидным микозом, подтвержденное гистологическим исследованием после 4-5 сеансов фотодинамической терапии]. В нашей стране опыт применения фотодинамической терапии больных ЗЛК отсутствует. Требуются дальнейшие исследования для внедрения этого метода в арсенал средств лечения данной категории больных.
