2. Определения:
• Артрогрипоз относится к симптомокомплексу, имеющему несколько причин возникновения:
о Аномалии связаны с отсутствием активных движений плода внутриутробно
• Множественные врожденные контрактуры или анкилоз двух зон тела или более
• Фенотип Пены-Шокейра:
о Гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся микрогнатией, множественными контрактурами, кампто-дактилией (стойкое сгибание пальцев), многоводием
о Многие заболевания наследуются по аутосомно-рецес-сивному типу
о Новорожденные погибают вследствие тяжелой гипоплазии легких
• Дистальный артрогрипоз:
о Подмножество заболеваний, проявляющихся непрогрессирующими контрактурами при отсутствии первичных нервно-мышечных нарушений
б) Лучевая диагностика:
1. Общие сведения:
• Критерии диагностики:
о Отсутствие активных движений, несмотря на стимуляцию плода
о Стойкое неестественное или патологическое положение конечностей:
- Ранние признаки - косолапость и пальцы, сомкнутые в кулаки
- С увеличением срока беременности активность движений плода прогрессивно снижается
(Слева) Клиническая фотография мертворожденного. Характерное положение кисти: ульнарная девиация кисти щ приведение I пальца, отведение II пальца. Кожа ладони и пальцев сглажена вследствие низкой внутриутробной активности плода. Обе руки находятся в одинаковом положении.
(Справа) УЗИ плода во II триместре. Пальцы кисти сжаты в кулак, определяется камптодактилия II пальца. Подобное положение кисти характерно для Т18. Примерно 2% случаев артрогрипоза обусловлены анеуплоидией.
(Слева) УЗИ плода с артрогрипозом, фронтальная плоскость. Отмечается стойкое выпрямление ног. Произвольные движения в тазобедренных, коленных и голеностопных суставах не отмечаются с начала II триместра.
(Справа) УЗИ другого плода с артрогрипозом, фронтальная плоскость. Бедра плотно сведены, определяется варусная деформация коленных суставов. Произвольные движения скрещенных ног отсутствуют. Также отмечается двусторонняя косолапость.
(Слева) 3D УЗИ нижних конечностей плода во II триместре. Фетальная акинезия, выраженный прогрессирующий артрогрипоз. Переразгибание в коленных суставах, двусторонняя косолапость. Кроме того, определяется многоводие.
(Справа) Тот же случай. Клиническая фотография мертворожденного в 23 нед. Отмечаются множественные асимметричные контрактуры, а также выраженная косолапость. Мышцы атрофированы из-за отсутствия активных движений плода внутриутробно.
2. УЗИ при артрогрипозе, фетальной акинезии у плода:
• Отсутствие активных движений конечностей:
о Возможно определить уже в I триместре
о С увеличением срока беременности активность постепенно снижается
о В тяжелых случаях может определяться единственное «корчащееся» движение туловища плода
о К концу беременности нарастает остеопения, в особенности пораженных конечностей
• Неестественное или стойкое патологическое положение конечностей:
о Стойкое положение нижних конечностей в форме «ледоруба» с переразгибанием в коленных суставах
о Ноги скрещены в «позе портного», особенно при ягодичном предлежании
о Разгибание в локтевом суставе, сгибание в лучезапястном, ротация кистей кнутри («официант, просящий чаевые»)
о Косолапость и «стопа-качалка», иногда крайне выраженные
о Сомкнутые в кулак пальцы не размыкаются
• Отсутствие мимики:
о Стойкое положение открытого рта на всем протяжении исследования
о Глотательные движения плода не определяются
о Микрогнатия
• Многоводие вследствие уменьшения заглатывания амниотической жидкости плодом:
о К концу беременности может быть выраженным
• Гипоплазия легких:
о Ребра укорочены, истончены
о Вариабельность дыхательных движений
• Укорочение пупочного канатика из-за отсутствия активных движений плода
• Утолщение воротникового пространства или кистозная гигрома в I триместре:
о Имеющаяся в анамнезе беременность, осложненная данным заболеванием, в сочетании с указанными признаками - свидетельство повторного возникновения заболевания
• Утолщение кожи и водянка плода - неблагоприятные прогностические факторы
3. МРТ при артрогрипозе, фетальной акинезии у плода:
• Фетальная МРТ показана для исследования ЦНС в III триместре:
о Лиссэнцефалия
о Гидроцефалия
о Аномалии развития спинного мозга
4. Рекомендации по лучевой диагностике:
• Предпочтительный метод исследования:
о 3D и 4D УЗИ позволяют уточнить положение суставов
• Проводят тщательный поиск сопутствующих аномалий
• Оценка степени тяжести поражения:
о Прогрессирующее/без динамики
о Генерализованное/очаговое
о Поражение верхних и/или нижних конечностей
• Множественные структурные аномалии и ЗРП:
о Повышенный риск Т18
• Положение руки, как у «официанта, просящего чаевые»:
о Амиоплазия
• При исследовании профиля лица определяются поджатые губы («свист губами»):
о Синдром Фримена-Шелдона
• Риск дыхательных нарушений у новорожденного повышается:
о При многоводии
о Сниженной общей активности плода
о Водянке плода
(Слева) Клиническая фотография новорожденного с амиоплазией. Лицо округлое, в средней части определяется гемангиома. Рот уменьшен.
(Справа) Клиническая фотография того же новорожденного. Характерное положение рук: плечи повернуты кнутри, переразгибание в локтевых, сгибание в лучезапястных суставах («официант, просящий чаевые»). Пальцы кистей тонкие, искривлены. Отмечается атрофия рук. Сгибательные борозды ладоней обычно едва различимы или отсутствуют.
(Слева) УЗИ новорожденного с артрогрипозом. Аномальное сгибание ног сопровождается косолапостью и сгибанием в лучезапястном суставе, при этом пальцы кисти сжаты в кулак. Подобные изменения суставов, как правило, определяются во время скринингового УЗИ во II триместре.
(Справа) Другой случай. УЗИ нижних конечностей плода. Определяется стойкое разгибание и скрещивание ног («ножницы»), а также косолапость. Подобное положение конечностей позволяет заподозрить серьезное поражение нервной системы.
(Слева) Клиническая фотография недоношенного новорожденного с гастрошизисом и амиоплазией. Подобное сочетание встречается довольно редко, но хорошо узнаваемо. Характерное положение кисти, атрофия рук.
(Справа) Тот же случай, другая фотография. Определяется дефект брюшной стенки. Рука тонкая, атрофическая, в локтевом суставе отмечается переразгибание, в лучезапястном - сгибание и ротация кнутри.
в) Дифференциальная диагнгостика артрогрипоза, фетальной акинезии у плода:
2. Дистальный артрогрипоз:
• Самая распространенная причина множественных врожденных контрактур
• Дистальный артрогрипоз типа 1А:
о Пальцы кисти скрещены, рисунок сгибательных борозд изменен
о Эквиноварусная косолапость и вертикальный таран
• Синдром Фримена-Шелдона:
о Дистальный артрогрипоз типа 2А
о «Свист губами»: ротовое отверстие может достигать всего нескольких миллиметров в диаметре
о Ульнарная девиация пальцев кистей и камптодактилия о Гипоплазия I пальцев кисти
3. Амиоплазия:
• Разгибание в локтевых суставах, сгибание в лучезапястных, ротация плеч кнутри («официант, просящий чаевые»)
• Симметричные контрактуры рук > ног
• Лицо округлой формы, микрогнатия
• Гемангиома по срединной линии лица
• Прогноз в целом благоприятный, интеллект сохранен
• Может сочетаться с гастрошизисом (редко)
4. Синдром множественных птеригиумов:
• Выраженные контрактуры, кожные складки в области суставов
• Кистозная гигрома
• Смерть в пре- или неонатальном периоде
5. Спинальная мышечная атрофия:
• Второе по частоте встречаемости среди европеоидов заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования; носительство - 1:50
• Гетерогенная группа, как правило, летальных нервно-мышечных заболеваний
• Утрата или гибель клеток передних рогов спинного мозга
• >95% случаев связаны с гомозиготными делециями экзонов 7 и 8 гена фактора выживания мотонейронов (SMN1)
6. Антитела к ацетилхолиновым рецепторам:
• Миастения гравис:
о У 85% пациентов с миастенией гравис обнаруживают антитела к ацетилхолиновым рецепторам
о Антитела к ацетилхолиновым рецепторам проникают через плаценту и блокируют нервно-мышечную передачу
о Неонатальная миастения развивается у 12% детей, родившихся от женщин с миастенией гравис
о В единичных случаях - мертворождение
• Формирование кластеров ацетилхолиновых рецепторов при участии белка рапсина:
о Раннее начало: выраженный артрогрипоз
о Позднее начало: слабость, клиническая картина серонегативной миастении гравис
7. Рестриктивная дермопатия:
• Ригидная эрозированная кожа
• Микрогнатия, уменьшенный рот
• Выраженный артрогрипоз
• Смерть в перинатальном периоде
8. Синдром каудальной регрессии:
• Агенезия нижних отделов позвоночника и спинного мозга
• Контрактуры нижних конечностей
• Фактор риска - СД у матери
9. Болезнь Гоше типа 2: перинатально-летальная форма:
• Лизосомная болезнь накопления, связанная с недостатком глюкозилцерамидазы
• Гепатоспленомегалия и водянка плода
(Слева) Клиническая фотография мертворожденного с тяжелой формой синдрома Смита-Лемли-Опица. Контрактуры лучезапястных, бедренных и коленных суставов Фиксированное положение открытого рта. В данном случае беременность осложнилась выраженным многоводием вследствие низкой глотательной активности плода.
(Справа) УЗИ плода в III триместре, фронтальная плоскость, косой срез. Водянка плода и выраженный артро-грипоз. Отмечаются стойкое положение открытого рта и впалый подбородок. Из-за неподвижности рта нарушено заглатывание околоплодных вод.
(Слева) УЗИ другого плода с выраженным прогрессирующим артрогрипозом, сагиттальная плоскость. Микрогнатия. Кисти согнуты в лучезапястном суставе, пальцы сжаты в кулаки.
(Справа) УЗИ нижних конечностей того же плода. Положение ног нарушено определяется максимальное подошвенное сгибание стопы. Вне зависимости от причины артрогрипоза во всех случаях заболевания показано генетическое консультирование.
(Слева) Клиническая фотография новорожденного с тораколюмбальным миеломенингоцеле. Отмечаются характерные признаки артрогрипоза нижних конечностей: сгибание в тазобедренных, разгибание коленных суставах, атрофия ног и косолапость.
(Справа) УЗИ плода в III триместре. Поджатые губы («свист губами») - характерный признак синдрома Фримена-Шелдона (дистальный артрогрипоз типа 2А). Также отмечается умеренная микрогнатия.
г) Патологоанатомические особенности:
1. Общие сведения:
• Этиология:
о В качестве причины рассматривают повреждение клеток передних рогов спинного мозга
о Плод наиболее чувствителен к гипоксии в 8-14 нед. гестации
• Генетические факторы:
о В 2% случаев обнаруживают хромосомные аномалии:
- Т18, мозаичная Т8
о Аутосомно-доминантный тип наследования:
- Дистальный артрогрипоз: мутации генов сократительных белков быстрых мышечных волокон
о Аутосомно-рецессивный тип наследования:
- Синдром Пены-Шокейра
- Спинальная мышечная атрофия
- Рестриктивная дермопатия
- Множественные врожденные контрактуры, финский тип
- Синдром Фаулера: пролиферативная васкулопатия, гидранэнцефалия, акинезия
о Случайно возникшие мутации:
- Воздействие тератогенов: мизопростол в I триместре
• Сопутствующие аномалии:
о Отсутствие сгибательных борозд
о Углубления на коже в области пораженных суставов
о Атрофия пораженных конечностей
2. Микроскопические изменения:
• Пораженные мышцы замещаются жировой и соединительной тканью
• Снижение числа α-мотонейронов
• Признаки гипоксического или ишемического повреждения спинного и головного мозга
д) Клинические особенности:
1. Клиническая картина:
• Самые частые субъективные и объективные симптомы:
о При УЗИ в I и II триместрах - снижение активности движений плода и аномальное положение конечностей
2. Демографические особенности:
• Эпидемиология:
о 1:3000 живых новорожденных
3. Естественное течение и прогноз:
• Зависят:
о От числа и выраженности контрактур
о Сопутствующих аномалий и хромосомных нарушений
• Зависимость новорожденного от ИВЛ → неблагоприятный прогноз
• Выжившим детям необходимы интенсивное ортопедическое лечение и физические упражнения
4. Лечение:
• Генетическое консультирование: рекомендовано кариоти-пирование
• Если в анамнезе имеется беременность, осложненная данным заболеванием:
о УЗИ с интервалом 1 раз в неделю до 24 нед.
о Оценивают движения во всех суставах плода
• Роды в условиях стационара III уровня:
о Риск дыхательной недостаточности
о Опыт работы с генетическими заболеваниями и фетопатологией
• Способ родоразрешения:
о Вагинальные роды могут осложниться из-за фиксированного положения конечности
о Повышен риск переломов вследствие остеопении
• В случае смерти плода или новорожденного проводят аутопсию в полном объеме:
о Исследование головного и спинного мозга, мышц, периферических нервов
е) Особенности диагностики. Признаки, учитываемые при интерпретации результатов:
• Нарастающее снижение активности движений плода в сочетании с водянкой плода - факторы высокого риска внутриутробной смерти
ж) Список использованной литературы:
1. Hall JG et al: Summary of the 2nd International Symposium on Arthrogryposis, St. Petersburg, Russia, September 17-19, 2014. Am J Med Genet A. 167(6): 1193-5, 2015
2. Beck AE et al: Genotype-phenotype relationships in Freeman-Sheldon syndrome. Am J Med Genet A. 164A(11):2808-13, 2014
3. Hall JG: Arthrogryposis (multiple congenital contractures): diagnostic approach to etiology, classification, genetics, and general principles. Eur J Med Genet. 57(8):464-72, 2014
4. Rink BD: Arthrogryposis: a review and approach to prenatal diagnosis. Obstet Gynecol Surv. 66(6):369-77, 2011
5. Bamshad M et al: Arthrogryposis: a review and update. J Bone Joint Surg Am. 91 Suppl 4:40-6, 2009
6. Hausmanowa-Petrusewicz I: Phenotype and genotype correlation in childhood spinal muscular atrophy. Neurol Neurochir Pol. 35 Suppl 3:29-35, 2001
