После барбитуратов и бензодиазепинов появилась новая группа быстро выводимых из организма снотворных средств ("третьего поколения"), к которой относятся триазолодиазепины, имидазодиазепины и циклопирролоны. Примером последних является зопиклон. Химически он отличается от барбитуратов и бензодиазепинов, но обладает тем же фармакологическим действием — одновременно седативно-снотворным, противосудорожным, миорелаксантным и антиагрессивным.
Не будучи бензодиазепином, он тем не менее связывается с бензодиазепиновыми рецепторами в центральной нервной системе.
Зопиклон сходен по снотворному эффекту с нитразепамом (5—10 мг) и флуразепамом (15 и 30 мг). По-видимому, он способен вызывать зависимость, а его резкая отмена может привести к нежелательным последствиям. Передозировка зопиклона чревата быстрой потерей сознания.
а) Структура и классификация. Зопиклон продают в Европе под названием Imovane. Его переводной коэффициент равен 2,57: нмоль/л : 2,57 = нг/мл; 1 нг/мл х 2,57 = нмоль/л.
б) Применение. Зопиклон эффективен при лечении бессонницы и вызывает сон, сходный по характеру с индуцируемым темазепамом и триазоламом.
в) Источник. Зопиклон — это синтетический химический продукт.
г) Терапевтическая доза. Оптимальная доза зопиклона для большинства пациентов независимо от их возраста составляет, по-видимому, около 7,5 мг.
- Всасывание. После приема внутрь зопиклон быстро всасывается. Его биодоступность при пероральном введении у человека близка к 80 %. Пиковая плазменная концентрация, составляющая 65 нг/мл (167 нмоль/л), достигается через 1,4 ч после приема дозы 7,5 мг. После дозы 15мг пиковая плазменная концентрация до 68 мг/мл наблюдалась через 9 ч. Период полувсасывания равен 0,27 ч. Примерно 5—38 % зопиклона связывается с белками плазмы, главным образом с сывороточным альбумином.
- Распределение. Объем распределения зопиклона составляет 1,5 л/кг.
- Выведение. Единственный биологически активный метаболит зопиклона, зопиклон-N-оксид, вероятно, действует вдвое слабее исходного лекарства. Его концентрация в крови падает до 3 нг/мл (7,71 нмоль/л) через 24 ч после введения. Сначала период полужизни лекарства составляет 2 ч, а впоследствии увеличивается до 6 ч. Зопиклон и его метаболиты выводятся из организма через 24—48 ч после приема последней дозы.
Зопиклон интенсивно метаболизируется печенью, и только 4—5 % его выводится с мочой в неизмененном виде. Плазменный клиренс составляет около 14 л/ч и не изменяется при гемодиализе.
з) Взаимодействие лекарственных средств. Когда вместе с зопиклоном принимают карбамазепин, всасывание обоих лекарств замедляется. На снотворное действие зопиклона могут влиять средства, изменяющие скорость опорожнения желудка. Алкоголь не влияет ни на плазменную концентрацию зопиклона, ни на его токсикокинетику.
и) Беременность и лактация. Зопиклон выводится с грудным молоком. Отношение площадей под кривыми его концентрации в молоке и плазме равно примерно 0,6. Кинетика вещества в обеих средах сходна. Если допустить суточное потребление грудного молока на уровне 0,15 л/кг и 100 % его всасывание, средняя доза зопиклона, получаемая младенцем, составляет 1,4 % дозы, принятой его матерью на единицу массы ее тела.
к) Механизм действия. Зопиклон, как и некоторые другие вещества, не относящиеся к бензодиазепинам, связывается с бензодиазепи-новыми рецепторами в центральной нервной системе, хотя действует не на участок, занимаемый самими бен-зодиазепинами, а поблизости от него. На животных он оказывает выраженное противосудорожное, мио-релаксантное, антиагрессивное, седативно-снотворное и "противоконфликтное" действие.
л) Клиническая картина отравления зопиклоном:
- Регулярное применение. Зопиклон может вызывать металлический привкус во рту. К другим отрицательным последствиям его применения относятся сухость во рту, желудочно-кишечные расстройства и сонливость. После приема 7,5 мг зопиклона отмечались пугливость и трудности с концентрацией внимания.
- Передозировка. Передозировка может привести к сонливости и потере сознания.
- Абстиненция. Отмена зопиклона после регулярного применения в течение 3 нед иногда сочетается с "рикошетной" бессонницей. Распространенность абстинентных симптомов, по-видимому, низка, но сходна с наблюдаемой при использовании других седативно-снотворных средств.
Описана тенденция к развитию физической зависимости. После однократной дозы зопиклона возможно возобновление физикальных симптомов тяги к наркотикам.
- Аналитические методы. Количественное определение зопиклона в сыворотке и моче проводят методом жидкостной хроматографии высокого разрешения. Его чувствительность соответствует плазменной концентрации 2 нг/мл и уровню в моче 200 нг/мл. У одной из модификаций этого метода предел выявления равен 15 нг/мл.
- Уровни в крови. Женщина в возрасте 61 года приняла внутрь 187,5 мг зопиклона, что обусловило его сывороточную концентрацию 38 нг/мл. У мужчины в возрасте 34 лет, принявшего перорально 225 мг зопиклона, через 10, 12 и 14 ч после приема уровни лекарства в крови составляли соответственно 303, 196 и 163 нг/мл. У мужчины в возрасте 25 лет, принявшего внутрь 300 мг зопиклона, его максимальный плазменный уровень достигал 1600 нг/мл, а период полувыведения из плазмы соответствовал 3,5 ч.
- Аномалии. Для электроэнцефалограммы характерно уменьшение низкочастотных альфа-волн. После приема внутрь примерно 127,5 мг зопиклона у пациента в возрасте 28 лет развилась выявляемая электрокардиографически предсердно-желудочковая блокада I степени. При передозировке отмечались гиперкалиемия, гипергликемия и гипербилирубинемия, хотя обычные дозы зопиклона, по-видимому, не влияют на щитовидную, печеночную и почечную функции.
