Десмопрессин представляет собой мощный антидиуретик. Он способен индуцировать тяжелую гипотоническую гипонатриемию с конвульсиями, особенно у детей. Антидоты не известны.
а) Структура и классификация. Десмопрессин — это синтетический полипептид, структурно близкий к аргинин-вазопрессину (антидиуретическому гормону), природному гормону задней доли гипофиза у человека. "Структурное" название лекарства — 1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессин (ДАВП).
б) Применение. Десмопрессин применяется аналогично вазопрессину при диагностике и лечении центрального (гипоталамического, или нейрогенного) несахарного диабета. Сам по себе он слабо влияет на полиурию и полидипсию у пациентов с нефрогенным (резистентным к вазопрессину) несахарным диабетом. Однако, судя по предварительным данным, ДАВП в сочетании с индометацином может играть определенную роль в лечении такого диабета, индуцированного литием. ДАВП повышает уровни коагуляционной активности в кровотоке фактора VIII и фактора Виллебранда и сокращает увеличенное время кровотечения. Таким образом, он полезен при нетрансфузионном лечении слабой и умеренной гемофилии и болезни Виллебранда. Возможно, его следует применять и при других расстройствах с увеличенным временем кровотечения, например при уремии, врожденном дефекте тромбоцитов, циррозе печени и наследственной геморрагической телеангиэктазии. ДАВП может (при аэрозольном введении в нос перед сном) уменьшить недержание мочи у некоторых детей с первичным ночным энурезом. Он полезен при снижении макрогематурии, связанной с серповидно-клеточной гемоглобинопатией, и может ослабить головные боли спинальной этиологии после поясничной пункции.
в) Лекарственные формы. Десмопрессина ацетат продается в виде раствора для введения в нос, содержащего отмеренную дозу 10 мкг/0,1 мл (0,01 %) или 100 мкг/мл (0,01 %), в обоих случаях в сочетании с хлорбутанолом. Его также выпускают в виде раствора для парентеральных инъекций: 4 мкг/мл с хлорбутанолом (5 мг/мл) и хлоридом натрия (9 мг/мл). Ампулы с ДАВП необходимо хранить при 4 °С в темном месте. Максимальный срок хранения — 2 года.
г) Источник. Десмопрессин — это синтетический аналог аргинин-ва-зопрессина.
д) Терапевтическая доза. При нейрогипофизарном сахарном диабете обычная поддерживающая доза ацетата десмопрессина, рекомендуемая его производителем, составляет 10—40 мкг (0,1 — 0,4 мл 0,01 % раствора или 1—4 впрыскивания в нос) 1 — 3 дробными дозами ежедневно.
У детей в возрасте 3 мес — 12 лет обычная интраназальная доза составляет 5—30 мкг (0,05—0,3 мл 0,1 % раствора) ежедневно в виде одной вечерней дозы или двух дробных доз. При первичном ночном энурезе начальная рекомендуемая доза впрыскивания в нос для детей равна 20 мкг перед сном.
е) Токсичная доза. Дозы от 0,3 мкг/кг внутривенно до 2,4 мкг/кг интрана-зально вызывали гипонатриемию и эпилептические припадки у детей и взрослых.
Маленькие дети, особенно в возрасте младше 2 лет, вероятно, составляют группу повышенного риска в плане развития таких осложнений после применения ДАВП.
ж) Летальная доза. Летальная доза не установлена.
з) Токсикокинетика десмопрессина:
- Всасывание. Биодоступность после подкожного введения 0,4 мкг/кг взрослым составляет от 94 до 112 %, а после интраназального введения 300 мкг — 2 %. Максимальный плазменный уровень 568 пг/мл достигается через 87 мин после подкожного введения у взрослых; у детей после интраназального применения он равен 98 пг/мл и наблюдается через 54 мин.
- Распределение. Проникает ли десмопрессин через плаценту, неизвестно. В грудное молоко он выделяется слабо, и его концентрация там не превышает 2 нг/л.
- Выведение. Метаболизм ДАВП неизвестен. После подкожного введения дозы 0,4 мкг/кг у взрослого период полувыведения составляет от 2,7 до 4,6 ч. После введения взрослым 300 мкг интраназально период полувыведения равен 3,62 ч. Основные места метаболической инактивации аргинин-вазопрессина — это печень и почки; возможно, там же происходит метаболизация десмопрессина.
и) Взаимодействие лекарственных средств. Пероральные средства, например хлорпропамид, клофибрат и индометацин, могут продлить действие десмопрессина. Антидиуретическая реакция на него бывает понижена у пациентов, получающих литий, высокие дозы адреналина, демеклоциклин, гепарин или алкоголь. Карбамазепин способен сократить срок действия десмопрессина.
к) Беременность и лактация. Безопасно ли применять десмопрессин во время беременности, неизвестно. Адекватных контролируемых исследований по данной теме не проводилось. Неясны последствия распределения десмопрессина в грудное молоко, поэтому кормящие матери должны применять лекарство с осторожностью. В предродовой и послеродовой периоды женщинам необходим мониторинг водного баланса и осмоляльности плазмы. При этом следует помнить, что при беременности последний показатель в норме понижен (около 10 ммоль/кг). В то же время десмопрессин применялся и беременными, и кормящими женщинами без каких-либо отрицательных последствий для них самих, плода и вскармливаемого младенца.
л) Механизм действия. Десмопрессин представляет собой аналог антидиуретического гормона, основной эффект которого — антидиурез, или олигурия. ДАВП связывается с вазопрессивными рецепторами V2, активируя в результате аденилатциклазу в дистальных частях нефрона, находящихся в мозговом веществе почек, и повышая в их клетках уровень циклического АМФ. На вазопрессивные рецепторы V1, локализованные в гладких мышцах, десмопрессин почти не влияет, поэтому его сосудосуживающее действие очень слабое, кровяного давления он не повышает, сокращений матки или желудочно-кишечного тракта не вызывает. Все эти эффекты требуют стимуляции рецепторов.
м) Клиническая картина отравления десмопрессином. Избыточное введение десмопрессина может привести к развитию гипотонической гипонатриемии. Не считавшиеся высокими дозы ДАВП в ряде случаев приводили к артериальному тромбозу (инфаркту миокарда) у взрослых и гипонатриемии с конвульсиями как у детей, так и у взрослых. Реакция на консервант хлорбутанол рассмотрена в отдельной статье на сайте (рекомендуем пользоваться формой поиска на главной странице сайта). Отрицательные эффекты как интраназального, так и парентерального введения ДАВП в целом наблюдаются не часто и выражены слабо (при парентеральном введении развиваются кратковременная головная боль, тошнота, легкие абдоминальные спазмы, Бульварная боль; при интраназальном — конъюнктивит, отек глаз, слезотечение, кратковременная головная боль, головокружение, ринит, вульварная боль, абдоминальные спазмы) Наблюдались также гипонатриемические эпилептические припадки и отек легких.
К факторам риска развития натриемии у пациентов, получающих ДАВП, относятся молодой возраст, частое введение лекарства, гипотонические внутривенные вливания и применение ДАВП в послеоперационном периоде.
Пациентам с первичной аномальной жаждой иногда неправильно ставят диагноз несахарного диабета. Если они принимают ДАВП и продолжают пить, у них возможно развитие тяжелой гипотонической гипонатриемии в связи с задержкой воды в организме. Избыток ДАВП при лечении гемофилии или болезни Виллебранда также чреват гипотонической гипонатриемией и обострением уже имевшейся стенокардии или гипертензии.
н) Лабораторные данные отравления десмопрессином:
- Аналитические методы. Для определения плазменного уровня ДАВП применяется радиоиммуноанализ, являющийся одновременно чувствительным и специфичным методом.
- Уровни в крови. После интраназального введения достигается плазматический уровень около 98 пг/мл, а после подкожного — приблизительно 550 пг/мл. Можно ожидать, что доза ДАВП 0,3 мкг/кг приведет к достижению его пиковой концентрации в плазме от 400 до 500 пг/мл.
- Вспомогательные исследования. Десмопрессин при внутривенном введении обусловливает повышение активности фактора VIII в 40 раз, при подкожном — в 2,9 раза и при интраназальном — в 1,2 раза. Подкожное и внутривенное введение ДАВП индуцирует увеличение числа лейкоцитов в 1,4—1,6 раза.
о) Лечение отравления десмопрессином. Для использования ДАВП при лечении маленьких детей предложены следующие правила:
• перед введением определить исходные уровни электролитов и осмоляльности сыворотки;
• ограничить введение жидкости 3/4 обычной поддерживающей дозы;
• избегать применения в большом количестве перораль-ных или внутривенных гипонатриемических растворов;
• если требуется анестезия, обсудить побочные эффекты ДАВП с анестезиологом и добиться введения минимального количества жидкости;
• после применения ДАВП внимательно следить за уровнем Na+ в сыворотке, ее осмоляльностью и диурезом в течение не менее 20—24 ч, поскольку накопленный опыт говорит, что пик гипонатриемии наблюдается через 9—20 ч после введения десмопрессина;
• по мере возможности избегать повторного введения ДАВП.
Сходные меры предосторожности применимы в отношении детей старшего возраста и взрослых в послеоперационном периоде при многократном применении ДАВП или наличии других факторов риска (обезболивающие наркотики, болезнь печени, почечный канальцевый ацидоз).
Если после введения избытка ДАВП развивается гипотоническая гипонатриемия, ограничение приема жидкости до 500—1000 мл/сут обычно позволяет плазменному уровню натрия вернуться к норме в течение нескольких дней. Если гипонатриемия тяжелая, могут оказаться полезными фуросемид с пероральным добавлением поваренной соли.
Антидоты для десмопрессина и антагонисты для рецепторов V2 не известны.
