Отравление вальпроатом натрия (вальпроевой кислотой) и его побочные эффекты
Вальпроевая кислота — 2-пропилпентановая кислота (Depakene, Depakote) — синтетическое химическое соиденение. В 1978 г. она была разрешена к применению в США для лечения эпилепсии.
С тех пор появлялись сообщения о случаях передозировки и отравлений, позволяющие сделать вывод об относительно мягком воздействии на центральную нервную систему, хотя могут наблюдаться случаи сонливости и комы; сообщалось о предрасположенности вальпроевой кислоты к взаимодействию с другими противосудорожными средствами; для лечения передозировок вальпроевой кислоты достаточна простая поддерживающая терапия; сообщалось об ее непредсказуемой, хотя и не часто проявляемой тенденции к индуцированию некроза печени (синдром, похожий на синдром Рейе) и острого панкреатита.
а) Токсичная доза. Токсические эффекты часто проявляются при ежедневных дозах, превышающих 1800 мг и при концентрациях в крови, превышающих 100 мкг/мл. Потеря сознания наступает при проглатывании более 200 мг/кг.
Вальпроат магния. По данным предварительных испытаний, вальпроат магния близок по эффективности к вальпроату натрия. Терапевтический уровень в сыворотке варьирует в пределах от 40 до 100 мкг/мл. Значительного увеличения концентрации лекарства в сыворотке не выявлено. Эффективная доза, по-видимому, составляет 20—30 мг/кг/сут. Вальпроат магния быстро абсорбируется, период его полужизни составляет 8,25 ч, объем распределения — 0,1 л/кг.
б) Токсикокинетика вальпроата натрия:
- Пиковый уровень в плазме: 50—100 мкг/мл
- Время достижения пикового уровня в плазме: 1—4 ч
- Объем распределения: 0,15—0,40 л/кг
- Степень связывания с белками плазмы: 90 %
- Период полувыведения: 7—15 ч
- Выводится в неизмененном виде: 1—3 %
* Подвергается аутоиндуцированию.
в) Взаимодействие лекарственных средств. Вальпроевая кислота не индуцирует активность микросомальных ферментов печени, катализирующих метаболизм лекарственных средств. При одновременном введении вальпроевой кислоты и фенобарбитала в сыворотке повышается уровень фенобарбитала и усиливается седативный эффект. Механизм этого взаимодействия неизвестен. В связи с этим при одновременном применении фенобарбитала и вальпроата натрия может возникнуть необходимость снижения дозы фенобарбитала.
При одновременном применении примидона и вальпроата натрия вначале происходит повышение концентрации примидона в крови, но через 1—3 мес она снова становится нормальной.
Если вальпроевую кислоту и фенитоин принимают вместе, следует определять концентрации фенитоина в крови (общую и концентрацию свободного фенитоина) и в случае необходимости скорректировать дозу.
г) Беременность и лактация. Вальпроевая кислота обнаруживается в кровотоке плаценты. В опытах на животных установлено ее дисморфогенное действие. Прием вальпроевой кислоты в I триместре беременности вызывает увеличение числа дефектов нервных трубок (расщелина позвоночника). Риск образования расщелины позвоночника, сопутствующий приему вальпроевой кислоты во время беременности, составляет 1—2 %.
Нет каких-либо существенных данных, которые позволили бы считать, что прием вальпроевой кислоты повышает риск возникновения других специфических серьезных дефектов развития, помимо повышенного риска, обусловленного эпилепсией матери. Описаны незначительные лицевые дефекты, в том числе эпикантус с подглазничной складкой, плоская переносица, маленький вздернутый нос, длинная верхняя губа с относительно мелким губным (подносовым) желобком, тонкая красная кайма верхней губы и опущенные вниз углы рта (вальпроатный синдром плода).
Повышенные дозы вальпроата (1200—2000 мг ежедневно), приводящие к повышенным концентрациям вальпроата в сыворотке (73 мкг/мл, тогда как у других матерей концентрация вальпроата 44 мкг/мл), могут обусловить повышенный риск развития расщелины позвоночника. Симптомы отмены начинают проявляться через 12—48 ч после родов, в их число входят раздражительность, дрожание, аномальный тонус, припадки и проблемы с кормлением.
д) Клиническая картина отравления вальпроатом натрия. Острые отравления вальпроевой кислотой наблюдаются не часто, но и не так редко. У пациентов обычно появляется сонливость; потеря сознания наступает только в том случае, если проглочено более 200 мг/кг. Выявляется незначительная корреляция между воздействием на центральную нервную систему (глубина комы, припадки) и концентрацией вальпроата в плазме. У взрослых наблюдались случаи энцефалопатии, помрачения сознания и комы без гепатической токсичности.
У детей развивались обратимая деменция и видимая атрофия мозга. У таких пациентов отмечаются нетоксические концентрации вальпроата в плазме, отсутствие лихорадки, гипераммониемия и нормальная функция печени. Если при лечении эпилепсии ежедневно вводят 100—700 мг/кг вальпроевой кислоты, припадки наблюдаются редко. Вальпроат вызывает обратимую дисфункцию проксимальных канальцев почек и развитие синдрома Фанкони.
д) Гепатотоксичность, обусловленная регулярным применением. Гепатотоксичность, связанная с применением вальпроевой кислоты, проявляется в виде бессимптомного повышения в сыворотке концентраций ферментов печени (довольно распространенное явление), гипераммониемии в сочетании с заторможенностью, рвотой, помрачением сознания или комой, но, как правило, не сопровождаемой поражением клеток печени, и в виде острой гепатотоксичности, которая может привести к летальному исходу.
е) Лабораторные данные отравления вальпроатом натрия:
- Уровни в крови. Если концентрация вальпроевой кислоты в плазме превышает верхний терапевтический уровень в крови, равный 100 мкг/мл, концентрация свободной фракции лекарства увеличивается, поскольку участки связывания оказываются насыщенными. Многократное введение активированного угля более эффективно, если степень связывания токсина с белками незначительна. Повторно дозы активированного угля вводили для повышения элиминации вальпроата, несмотря на высокую степень связывания последнего с белками.
- Вспомогательные исследования. При передозировках следует контролировать следующие показатели: уровень вальпроата в сыворотке, функцию печени, уровень амилазы в сыворотке, а также полный анализ крови, включая тромбоциты и время кровотечения. Электроэнцефалограмма обычно бывает нормальной. Может наблюдаться незначительная тромбоцитопения с ингибированием II фазы агрегации тромбоцитов. Могут быть снижены и скорость оседания эритроцитов, и уровень фибриногена.
Наблюдаются аномальная кровоточивость, изменения частичного тромбопластинового и протромбинового времени.
