Передозировки фенитоина оказывают ослабляющее действие и характеризуются специфическими проявлениями (например, нистагмом, атаксией, сонливостью) в начальной и легкой стадии. Передозировки редко приводят к летальному исходу и лечатся немедленным прекращением приема фенитоина.
Специфического антидота фенитоина нет. Нет широко доступных лабораторных тестов, которые позволили бы точнее судить о клиническом состоянии пациента (уровень свободного фенитоина в крови), но могут быть измерены общие концентрации фенитоина в крови. При высоких дозах период полужизни фенитоина удлиняется, но наиболее эффективными и наиболее безопасными методами, по-видимому, являются процедуры очистки желудочно-кишечного тракта.
Методы, усиливающие элиминацию (например, водный диурез, гемодиализ, перитонеальный диализ, гемоперфузия с активированным углем), обычно неэффективны. Терпеливый уход часто на протяжении 3—5 лет наряду с добросовестной симптоматической поддерживающей терапией дает хорошие результаты.
а) Экстравазация. Фенитоин, применяемый для инъекций, обладает очень высокой щелочностью (рН 12) и вызывает раздражение мягких тканей при экстравазации во время внутривенной инфузии. Он может также осаждаться при контакте с кровью или солевым раствором, приводя к закупорке вен и вследствие этого повышая вероятность истечения из места введения внутривенного катетера.
Сообщалось, что пропиленгликоль, смешивающийся с водой носитель, применяемый для хранения раствора фенитоина, сам по себе оказывает раздражающее действие.
б) Токсикокинетика отравления фенитоином:
- Биодоступность: 20—90 %
- Пиковый уровень в плазме: 1,6—2,8 мкг/мл
- Время достижения пикового уровня в плазме: 2 и 10 ч
- Объем распределения: 0,5—0,8 л/кг
- Степень связывания с белками плазмы: 5—6 л/кг (несвяз.)
- Период полувыведения: 8—60 ч
- Выводится в неизмененном виде: < 4 %
При токсичных дозах метаболизм линеен (кинетика нулевого порядка), он регулируется насыщаемыми ферментными системами печени.
* Подвергается аутоиндуцированию.
в) Уровни свободного фенитоина. Gordon и Gerstenblitt установили, что снижение степени связывания фенитоина с белками может наблюдаться у новорожденных или у пожилых пациентов; в поздней фазе беременности; у пациентов с гипербилирубинемией, болезнью печени, уремией, нефротическим синдромом, ожогами; перенесших хирургическую операцию; с недостаточностью питания или другими заболеваниями, сопровождаемыми гипоальбуминемией, а также при проведении комбинированной терапии с применением вальпроевой кислоты, аспирина, сульфониламидов и толбутамида, ведущей к вытеснению фенитоина из участков связывания альбумина.
Несвязанная фракция фенитоина увеличивается также по мере повышения температуры. Поскольку в таких клинических условиях связывание фенитоина с белками ухудшается, определение общей концентрации фенитоина в плазме может привести к недооценке свободной фракции и необратимой фенитоиновой интоксикации. Таким образом, измерение уровня свободной фракции фенитоина является предпочтительным показателем противосудорожной активности. Концентрации свободного фенитоина ниже 2,1 мкг/мл обычно не вызывают интоксикации фенитоином.
г) Взаимодействие лекарственных средств с фенитоином. Данные о взаимодействии фенитоина с другими лекарственными средствами представлены в таблице ниже.
д) Беременность. Наблюдались тератогенные эффекты в виде фетального гидантоинового синдрома.
е) Клиническая картина отравления фенитоином. Самыми ранними симптомами передозировок фенитоина (обычно при концентрации в сыворотке > 20—30 мкг/мл) являются горизонтальный нистагм, атаксия и сонливость. Симптомы обычно возникают через 1—2 ч после проглатывания и могут сохраняться в течение примерно 4—5 дней. По мере повышения концентрации фенитоина в крови (> 30 мкг/мл) нистагм становится вертикальным, речь невнятной, сонливость более интенсивной, наблюдаются атаксия и шаткая походка, становятся явными крупноразмашистое дрожание конечностей или непроизвольные движения, многие пациенты не могут ходить или даже стоять.
С увеличением дозы наблюдаются помрачение и спутанность сознания, дезориентация или даже гиперактивность или маниакальность. Зрачки остаются нормальными или становятся расширенными и реактивными; глубокие сухожильные рефлексы могут стать выраженно реактивными. Общая ареактивность или угнетение дыхания нетипичны для интоксикации фенитоином. Если пациент обнаруживается в коматозном состоянии, следует выяснить, не принимал ли он каких-либо дополнительных лекарственных средств.
Иногда наблюдается так называемая "парадоксальная интоксикация", то есть при повышении уровня фенитоина в сыворотке усиливаются припадки, но отсутствуют обычные токсические эффекты, отмечаемые при передозировках фенитоина (например, нистагм, атаксия). Это явление наблюдается у пациентов, которые регулярно принимали фенитоин. Чтобы лечить такие припадки, следует прекратить прием фенитоина, а не увеличивать дозу. Хороший эффект дает диазепам. Уровень фенитоина в сыворотке подтверждает диагноз, и этот показатель необходимо контролировать, прежде чем возобновить фенитоиновую терапию.
ж) Дифференциальный диагноз отравления фенитоином. Если у пациента выявляются нистагм, атаксия, гиперактивность и расстройства сознания, это может быть обусловлено не только передозировкой фенитоина, но и рядом заболеваний, таких как опухоль в задней черепной ямке, острый вирусный церебеллит, синдром Гийена— Барре, ботулизм, истерия. Наиболее распространенной причиной острой атаксии во всех возрастных группах является передозировка токсических лекарственных средств.
Передозировки фенитоина редко приводят к летальному исходу, но это обычно обусловлено остановкой сердца или желудочковой фибрилляцией. Остановка дыхательной функции бывает редко.
з) Лабораторные данные. Токсические эффекты в большей степени связаны со свободными концентрациями лекарства. Незначительные симптомы выявляются при концентрациях свободного фенитоина от 1,5 до 3,5 мкг/мл, а при концентрациях выше 5 мкг/мл наблюдаются, как правило, тяжелые симптомы. У тяжелобольных пациентов и пациентов с гипоальбуминемией интоксикация фенитоином может наблюдаться не только при повышенных концентрациях фенитоина в сыворотке (выше 4 мкг/мл), но также при общих концентрациях фенитоина, находящихся в пределах нормального терапевтического диапазона. При почечных аномалиях и гипоальбуминемии, обусловленных СПИДом, больным грозит опасность повышения концентраций свободных фракций фенитоина и последующей интоксикации.
- Уровни в крови. Концентрации в крови, превышающие 95 мкг/мл (суммарный фенитоин), приводят к летальному исходу, хотя известен случай, когда ребенок, случайно проглотивший сверхвысокую дозу, выжил при концентрации фенитоина в крови, равной 108 мкг/мл. Случаи летального исхода отмечались при концентрациях 50—70 мкг/мл.
Если у пациента выявляются признаки или симптомы передозировки и начальный уровень в сыворотке превышает 30 мкг/мл, прием фенитоина следует прервать на 72—84 ч. По уровню фенитоина в крови у пациента, поступившего в стационар после передозировки, нельзя прогнозировать время его пребывания в больнице.
В ходе лечения больных после передозировок фенитоина необходимо контролировать его общее содержание в сыворотке или в плазме, уровень свободного фенитоина в сыворотке; если есть возможность, следует контролировать содержание глюкозы в крови и моче, а также креатинина в сыворотке, проводить анализ мочи, определять уровень аспартат- и аланинтрансаминаз, билирубина, проводить электрокардиографическое и электромиографическое исследования при соответствующих показаниях, провести компьютерное томографическое исследование черепа, если это необходимо; определять содержание в крови других лекарственных средств, применявшихся одновременно, и провести исследование основной функции щитовидной железы.
