Применение и токсикокинетика трициклических антидепрессантов (ТЦА)
а) Самоубийства и антидепрессанты. Около половины пациентов совершают суицид в депрессивном состоянии. Большинство таких пациентов не принимают антидепрессанты непосредственно перед смертью. Недостатки терапии (неполучение новых, менее токсичных антидепрессантов), по-видимому, являются более важной проблемой, чем токсичность антидепрессантов.
Данные исследований, проводившихся в Европе, показывают, что прием амитриптилина, имипрамина, нортриптилина и дезипрамина сопровождается большим числом случаев суицида, чем прием миансерина или тразодона.
б) Химические уникальные антидепрессанты. Тразодон — производное триазолопиридина, структурно и фармакологически отличающееся от антидепрессантов, описанных раннее. Кардиотоксичность, нейротоксичность и угнетение дыхания, часто отмечаемые в случаях передозировок трициклических антидепрессантов, не наблюдаются при передозировках тразодона.
Номифензин, необычное по химической структуре производное тетрагидроизохинолина, редко обусловливает судороги и кардиотоксичность; однако выявление тяжелых побочных реакций (таких, как летальная гемолитическая анемия, некроз печени, сердечные аритмии) побудило производителя добровольно отказаться от выпуска этого лекарства в 1986 г.
Недавно бупропион был разрешен FDA к применению (в декабре 1985 г.); это одноциклический фениламинокетон с антидепрессивным эффектом, который, вероятно, обусловлен слабым ингибированием пресинаптического повторного поглощения дофамина. После того как поступили сообщения о припадках у 4 из 50 недепрессивных пациентов с булимией, получавших это лекарство в ходе клинических испытаний, реализация препарата была отложена до проведения новых исследований.
Зимелдин в 1983 г. был снят с продажи в Европе и в Америке в связи с тем, что его применение сопровождалось нарушением функции печени, потерей двигательного контроля, развитием синдрома Гийена—Барре и других невропатий и миалгий.
В течение последних нескольких лет получил распространение ряд антидепрессантов, находящихся в стадии клинических исследований. Традиционные третично- и вторично-аминные трициклические соединения активно использовались, и в литературе много сообщений об их острой токсичности. Мапротилин, тримипрамин, тразодон и амоксапин — препараты, которые начали выпускать недавно, и клинические данные по этим веществам более ограничены.
Тем не менее установлено, что два последних лекарственных средства значительно различаются по своим эффектам при сильных передозировках.
в) Острые токсичные дозы антидепрессантов. У 72-летней женщины, проглотившей 350 мг тразодона, отмечены гипонатриемия, гипертензия и припадки. У 63-летней женщины, проглотившей 3—4,5 г тразодона, развились летаргия, синусовая брадикардия, отмечены удлинение интервала Q—T, скорректированного на частоту сердечных сокращений (Q—Tc), и "пируэтное" нарушение ритма, что привело к остановке сердца, за которой последовали кома, почечная недостаточность и неустойчивость сердечной функции, приведшие к смерти пациентки.
При ее поступлении в больницу концентрация тразодона в сыворотке составляла 5680 нг/мл (терапевтическая концентрация равна 1600 нг/мл).
г) Токсикокинетика. Трициклические антидепрессанты (ТЦА), принимаемые в больших количествах при попытках суицида, обнаруживают измененную токсикокинетику. Их всасывание может быть задержано подавлением опорожнения желудка и перистальтики. Значительная энтерогепа-тическая рециркуляция задерживает окончательную элиминацию большой доли лекарства. Ферменты, обусловливающие бензилгидроксилирование ТЦА, могут стать насыщенными и, таким образом, вызвать снижение элиминации ТЦА до кинетики нулевого порядка.
Уровень ТЦА, не связанных с белками плазмы, может также увеличиться из-за ацидемии, развившейся вследствие угнетения дыхания после передозировок. Проглатывание других соединений при попытках суицида тоже сильно меняет токсикокинетику ТЦА.
- Распределение. Циклические антидепрессанты отличаются высокой липофильностью, и для них характерны большие и варьируемые объемы распределения (15—40 л/кг). После абсорбции эти лекарства быстро распределяются в тканях и обнаруживаются в высоких концентрациях в печени, почках, легких и миокарде. Обычно соотношение ткань: плазма превышает 10:1.
Амитриптилин распределяется преимущественно в плазме, нортриптилин — в красных кровяных тельцах. Дифференцированное распределение зависит от дозы и обусловлено более высокой степенью связывания амитриптилина с а1-кислотным гликопротеином по сравнению с нортриптилином. Идентификация уровня ТЦА в крови осуществляется посредством анализа их содержания в красных кровяных тельцах и плазме. Amitai и соавт. полагают, что содержание метаболитов ТЦА в красных кровяных тельцах служит лучшим маркером нарушенного внутрижелудочкового проведения.
- Выведение. Концентрации антидепрессантов в плазме, которые ме-таболизированы более чем на 95 %, не меняются при ослабленной функции почек. Концентрации антидепрессантов, которые экскретируются с мочой преимущественно в неизмененном виде, значительно повышаются у пациентов с ослабленной почечной функцией. Содержание метаболитов, составляющих 10 % и более от дозы исходного лекарства в моче, повышается при нарушении функции почек.
Гидроксилированные метаболиты. Трициклические и некоторые другие антидепрессанты входят в число психотропных средств, которые подвергаются реакции гидроксилирования. Гидроксилированные метаболиты (OHM) антидепрессантов фармакологически активны. Гепатическое гидроксилирование — основной метаболический путь ТЦА и других антидепрессантов. OHM менее липофильны, чем исходные соединения.
Возможно, этим объясняется их меньший объем распределения. Соотношение концентраций в спинномозговой жидкости и суммарных концентраций в плазме обычно выше для OHM, чем для соответствующих исходных соединений. Это может обусловливать значительное воздействие OHM на центральную нервную систему после применения ТЦА.
При терапевтических концентрациях степень деметилирования значительно варьирует у взрослых пациентов (по данным одного исследования, от 25 до 89 %). Это означает, что у разных лиц количества исходного лекарственного средства и активного метаболита могут также значительно варьировать при одной и той же дозе. Период полужизни амитриптилина при передозировках варьирует от 25 до 81 ч, тогда как период полужизни при передозировках имипрамина варьирует между 12 и 21 ч.
Вилоксазин. После перорального приема дозы 100 мг пиковая концентрация в крови 0,8—3,56 мкг/мл достигается примерно через 2 ч. Период полужизни 2— 5 ч. Для определения концентраций вилоксазина в плазме применяют метод газовой хроматографии с чувствительностью 0,1 мкг/мл. Вилоксазин метаболизируется главным образом путем гидроксилирования. Когда вилоксазин применяют одновременно с теофиллином или с карбамазепином, конкуренция из-за одних и тех же микросомальных ферментов печени, по-видимому, ингибирует выведение двух последних лекарственных средств, их концентрации в крови возрастают и их токсичность повышается.
д) Механизм действия трициклических антидепрессантов. Тразодон ингибирует поглощение серотонина и серотониновые рецепторы (5-НТ2), а также умеренно ингибирует а-адренергические рецепторы и обнаруживает некоторую антигистаминовую (Н1) активность. Его активный метаболит, m-хлорфенилпиперазин (mХФП), действует и как агонист, и как антагонист серотонинового рецептора, ингибирует повторное поглощение серотонина и взаимодействует с а-адренергическими, дофаминовыми, ацетилхолиновыми и b-адренергическими рецепторами.
При проведении исследования с участием пациентов, принимавших циклические антидепрессанты, были отмечены повышение уровня катехоламина и расширение комплекса QRS без соответственного изменения кровяного давления, что позволило сделать вывод о десенсибилизации адренергических рецепторов.
