Отравление ипратропия бромидом и его побочные эффекты
Передозировка ипратропия бромида часто возникает из-за чрезмерного применения дозирующих ингаляторов при бронхоспазме. Симптомы сохраняются недолго и обычно проходят спонтанно или при минимальном симптоматическом и поддерживающем лечении. Описан 1 летальный исход, возможно, связанный с этим средством.
а) Применение. Ипратропия бромид применяется как бронхолитик для поддерживающего лечения бронхоспазма, связанного с хроническими обструктивными заболеваниями легких, включая хронический бронхит и эмфизему. Ипратропий использовался также внутритрахейно как антидот при отравлении фосфорорганическим инсектицидом.
б) Лекарственные формы. В Великобритании это средство выпускается в форме аэрозоля (Atrovent) в дозирующем ингаляторе с мундштуком. Баллончика, содержащего 14 г, хватает на 200 лечебных ингаляций. Каждое нажатие на клапан выпускает из мундштука 18 мкг ипратропия бромида. К инертным ингредиентам аэрозоля относятся дихлордифторметан, дихлортетрафторэтан и трихлорфторметан в качестве газов-носителей.
В Великобритании каждый дозирующий ингалятор содержит 10 мл ипратропия бромида с фреонами. Каждая выпускаемая доза соответствует 20 мкг активного вещества (Atrovent). Duovent — это баллончик емкостью 10 мл (20 доз), содержащий фреоныносители, 0,1 мг фенотенола гидробромида и 40 мкг ипратропия бромида на 1 ингаляцию. Средство выпускается в Великобритании, также в форме изотонической жидкости для аэрозольного введения с 0,5 мг/мл ипратропия в физрастворе в стеклянных флаконах емкостью 20 мл.
Препарат Atrovent в Великобритании иногда включает в себя бензалкония хлорид (0,25 г/л) и ЭДТК (0,5 г/л) — предполагается, что оба эти вещества обладают бронхолитическими свойствами.
в) Источник. Ипратропия бромид получают путем химического синтеза.
г) Терапевтическая доза. Обычная начальная доза препарата Atrovent соответствует 2 ингаляциям (36 мкг) 4 раза в сутки, а максимальная — 12 ингаляциям за 24 ч. Наибольший эффект у взрослых наблюдается при дозе 40—80 мкг, обеспечиваемой 2—4 нажатиями на клапан ингалятора. При использовании аэрозольного раствора оптимальная доза составляет 50—125 мкг как для взрослых, так и для детей.
д) Токсичная доза ипратропия бромида. Пациентка в возрасте 64 лет с хроническим обструктивным заболеванием легких, "нажимая и нажимая" на клапан ингалятора, испытала состояние возбуждения, которое прошло через 24 ч. Пожилой больной, применявший препарат не менее 6 раз в день, стал страдать от одышки и усиления бронхоспазма; эти симптомы также прошли.
е) Летальная доза ипратропия бромида. У женщины в возрасте 66 лет с подозрением на злоупотребление ингалятором Atrovent обострение астматического состояния привело к гипоксии и, по-видимому, остановке сердца. Более точная информация по этому случаю отсутствует.
ж) Токсикокинетика ипратропия бромида:
- Всасывание. После ингаляции ипратропий начинает действовать в течение 15 мин. Пик активности наблюдается через 30 мин — 2 ч, а продолжается она 3—4 ч. При ингаляции 90 % лекарства остается в верхних дыхательных путях. После нее и перорального приема пик плазменной концентрации достигается через 2 ч. После вдыхания носом трех порций по 0,555 мг пиковая плазменная концентрация 60 пг/мл отмечена через 3 ч.
- Распределение. Объем распределения ипратропия бромида составляет приблизительно 5 л/кг. Через гематоэнцефалический барьер это средство не проникает.
- Выведение. Большая часть дозы ипратропия выводится в исходном состоянии с калом. Период его полужизни в кровотоке такого же порядка, что и у атропина, т. е. примерно 2,8— 3 ч. Ипратропия бромид частично метаболизируется.
Один из метаболитов — N-изопропилноратропина бромметилат. После внутривенного введения 50 % дозы выявляется в исходном состоянии в моче. Общий клиренс равен 2325 мл/мг.
- Взаимодействие лекарственных средств. У пожилых пациентов, получавших в аэрозольной форме сочетание ипратропия бромида с сальбутамолом, отмечалась острая закрытоугольная глаукома. Применение с ингаляторами, содержащими тербуталина сульфат, приводило к появлению волдырей в глотке. Сочетанное использование ипратропия и тербуталина не улучшает ОФВ, через 60 и 90 мин по сравнению с ингаляцией одного лишь тербуталина. Аддитивный бронхолитический эффект возможен при совместном применении с альбутеролом во время неотложного лечения острой тяжелой астмы.
- Беременность и лактация. Происходят ли трансплацентарный перенос ипратропия и его выделение в грудное молоко, неизвестно. Адекватного исследования в этом плане с участием беременных женщин не проводилось.
з) Механизм действия ипратропия бромида. В основном центральное распределение холинергических нервов и мускариновых рецепторов в дыхательных путях контрастирует с периферическим распределением бета-адренергических рецепторов. Ипратропий является конкурентным антагонистом мускариновых рецепторов.
Блокируя эти рецепторы на поверхности большинства клеток, он ингибирует высвобождение циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что в свою очередь препятствует выделению медиаторов бронхостеноза, в частности гистамина.
и) Клиническая картина отравления ипратропия бромидом. Высокие дозы ипратропия могут вызвать кашель, металлический или горький привкус, сухость во рту, изъязвление полости рта, затуманенность зрения, паралитическую непроходимость кишечника и обструкцию шейки мочевого пузыря. Не исключен парадоксальный бронхостеноз.
Изготовителю ингаляционного препарата Atropent с момента его выпуска на рынок в 1987 г. стали известны 1 случай злоупотребления им и 5 случаев возможной передозировки. Женщина в возрасте 64 лет была госпитализирована с приливом крови к лицу, паралитической непроходимостью кишечника, вздутым мочевым пузырем, пульсом 120 уд/мин и ортостатической гипотензией.
Эти симптомы спонтанно прошли в течение 24 ч. У нескольких пожилых пациентов после нескольких недель терапии появилась одышка и обострился бронхоспазм. После отмены препарата эти симптомы исчезли без лечения.
У женщины в возрасте 66 лет ухудшение астматического состояния привело к гипоксии и остановке сердца; есть подозрение, что она злоупотребляла препаратом Atrovent.
к) Лабораторные данные отравления ипратропия бромидом:
- Аналитические методы. Надежного метода количественного определения ипратропия в жидкостях тела не существует. Фармакокинетические исследования проводились с меченым веществом. Лишь немногие клинические лаборатории располагают оборудованием для измерения уровня ипратропия в крови. Вряд ли эти данные полезны с клинической точки зрения. Метод меченых атомов с использованием радиоактивного лиганда может выявить концентрацию ипратропия в моче до 5 нг/мл, а в плазме — до 500 нг/мл.
- Уровни в крови. При передозировках уровни ипратропия в крови не изучались.
- Аномалии. После применения ипратропия бромида может повыситься внутриглазное давление.
л) Лечение отравления ипратропия бромидом:
- Стабилизация состояния. Пациенты, у которых наблюдаются побочные эффекты после передозировки ипратропия, часто выздоравливают без лечения в в течение 24 ч после прекращения его применения.
- Усиление выведения. У пациентов с подозрением на передозировку ипратропия мер по усилению его выведения не предпринималось. Гемодиализ и гемоперфузия, скорее всего, неэффективны из-за большого объема распределения.
- Антидоты импратропия бромида. Антидоты не известны.
- Поддерживающая терапия. Пациенты с передозировкой ипратропия, вероятно, отреагируют на симптоматическое и поддерживающее лечение после отмены препарата.
