Отравление дицикломином (дицикломина гидрохлоридом) и его побочные эффекты
Передозировка дицикломина отмечалась главным образом у маленьких детей, которые принимали внутрь продукты, обычно содержащие его в сочетании с другими лекарствами. Его концентрации в крови более или менее коррелируют с симптомами интоксикации, но не коррелируют с пероральными дозами у детей и могут использоваться только для подтверждения диагноза, не обязательно являясь показателем тяжести состояния.
Лечение передозировки симптоматическое и поддерживающее, в соответствии с общими правилами для антихолинергических отравлений. Отмечался внезапный летальный исход.
а) Применение. Дицикломина гидрохлорид применяется при функциональных расстройствах желудочно-кишечного тракта, в частности слизистом колите. Хотя FDA и не одобрило его использования в других целях, его назначали при "детских" коликах и для увеличения вместимости мочевого пузыря у папиентоп с его неконтролируемыми сокращениями, приводящими к недержанию мочи.
б) Лекарственные формы. Дицикломина гидрохлорид выпускается в форме перо-ральных капсул по 10 и 20 мг (Bentyl), раствора концентрацией 10 мг/5 мл с парабенами и пропиленгликолем (Bentyl), а также препарата для внутримышечных инъекций (10 мг/мл с хлорбутанолом или без него, различные фирменные названия). Это средство продается также под названиями Merbentyl (в Великобритании), Ametil (в Италии), Bentylol (в Канаде), Benacol (в США) и Procyclomin (в Австралии).
Дицикломина гидрохлорид входит в состав некоторых многочисленных препаратов, например геля Kolanticon (в Великобритании), 5 мл которого содержат 2,5 мг дицикломина, 200 мг гидроксида алюминия, 100 мг оксида магния и 20 мг диетилсилоксана. Таблетки Debendox и Bendectin перестали поставляться изготовителем на рынок Великобритании и США соответственно в 1983 г. Они содержали 10 мг дицикломина гидрохлорида, 10 мг доксиламина сукцината и 10 мг пиридоксина гидрохлорида.
в) Источник. Дицикломина гидрохлорид представляет собой синтетическое химическое соединение.
г) Терапевтическая доза:
- Пероральный прием. Пероральный прием дицикломина гидрохлорида начинают с 80 мг/сут (4 дробных дозы) на протяжении 1 нед. Если эффект недостаточен, прием увеличивают до 160 мг/сут (4 дробных дозы) в течение еще максимум 1 нед.
- Внутримышечное введение. Внутримышечная доза дицикломина гидрохлорида составляет 80 мг/сут (4 равных дозы) в течение 1—2 сут.
д) Токсичная доза дицикломина. У девочки в возрасте 2,5 лет, принявшей внутрь 90 мг этого средства, слегка расширились зрачки и появились слабые симптомы интоксикации; она выжила. Ребенок 2 лет, проглотивший 20 таблеток Bendectin (200 мг дицикломина гидрохлорида), тоже выжил. Мальчик в возрасте 15 лет принял внутрь 30 таблеток Debendox (300 мг дицикломина) и не умер.
У ребенка в возрасте 1 год 8 мес, принявшего 200 мг дицикломина, развился токсический делирий; пациент был выписан через день. Мальчик 3,5 лет проглотил неизвестное количество таблеток Debendox; это привело к возбуждению, беспокойству, галлюцинациям, расширению зрачков, сухости во рту, сухой горячей коже и тахикардии; получив адекватное лечение, он был выписан через день.
Введение 10 мг дицикломина двум младенцам в возрасте 5 и 6 нед вызвало в одном случае апноэ и цианоз, а в другом — апноэ и ригидность; оба ребенка выздоровели. У других младенцев наблюдались сходные симптомы, включая в одном случае остановку дыхания. Максимальные принятые человеком перорально дозы дицикломина составили 600 мг для детей (ребенок 10 мес) и примерно 1500 мг для взрослых; к летальному исходу они не привели.
е) Летальная доза дицикломина. Ребенок в возрасте 18 мес проглотил все таблетки Debendox из аптечного пузырька. У него развилась картина антихолинергической интоксикации с остановкой сердца и дыхания; он умер. Ребенок в возрасте 3 лет проглотил 100 таблеток Bendectin; появились беспокойство, дезориентация, атаксия, тонико-клонические судороги. Затем он умер от остановки сердца и дыхания.
ж) Токсикокинетика дицикломина:
- Всасывание. После перорального приема дицикломин быстро всасывается, причем в одном случае его пиковая плазменная концентрация около 20 нг/мл наблюдалась через 1,5 ч после однократного приема 20 мг. Прием одной таблетки пролонгированного действия массой 40 мг привел к пиковой плазменной концентрации примерно 80 нг/мл через 2 ч. За следующие 2 ч этот уровень упал приблизительно до 25 нг/мл.
- Распределение. Кажущийся объем распределения дицикломина близок к 3,65 л/кг.
- Выведение. Около 80 % дозы выводится с мочой и 10 % с калом. Период полужизни лекарства в начальной фазе распределения близок к 1,8 ч, а в заключительной фазе выведения — примерно 9—10 ч.
- Взаимодействие лекарственных средств. Дицикломин — это антихолинергическое средство; следовательно, вполне вероятно его аддитивное взаимодействие с другими веществами, влияющими на мускариновые рецепторы.
К средствам, потенциально способным усилить определенные эффекты (в том числе побочные) антихолинергических препаратов, относятся амантадин, антиаритмические средства класса I (например, хинидин), антигистаминные средства, антипсихотические средства (например, фенотиазины), бензодиазепины, ингибиторы моноаминоксидазы, наркотические анальгетики (например, меперидин), нитраты и нитриты, симпатомиметики и трициклические антидепрессанты.
з) Беременность и лактация при приеме дицикломина. Связь препарата Bendectin с повышением частоты тератогенных дефектов конечностей не установлена. Управление FDA отнесло дицикломин к категории В средств для беременных (риск для человека не доказан).
Катамнестическое исследование 22 977 матерей, из которых 620 принимали во время беременности Debendox, продемонстрировало в последней группе нормальный исход в 95 %, мальформации у новорожденных в 1,3 % и прочие исходы в 3,7 % случаев. В той же серии у 2,0 % женщин, не получавших Debendox, родились дети с мальформациями.
и) Механизм действия. Дицикломина гидрохлорид представляет собой конкурентный антагонист нейромедиатора для мускариновых антихолинергических нейронов.
к) Клиническая картина отравления дицикломином. У очень маленьких детей описана чрезвычайно тяжелая картина интоксикации, хотя лишь в небольшом числе случаев речь шла о приеме одного дицикломина. К симптомам передозировки, приведшей к летальному исходу, относятся беспокойство, дезориентация, атаксия, миоклонические и тонико-клонические эпилептические припадки, прилив крови к лицу, лихорадка, возбуждение, расширение зрачков, вращательный и грубый нистагм, рвота, остановка сердца и дыхания.
При несмертельной передозировке наблюдались расширенные зрачки, "отравленный вид", сухость во рту, причмокивание, возбуждение, спутанность сознания, нервозность, рвота, сонливость, прилив крови к лицу, токсический делирий, галлюцинации, сухая горячая кожа, тахикардия, апноэ, цианоз и ригидность. Во всех известных случаях ятрогенные апноэ, эпилептические припадки и кома развивались в течение 30 мин после применения дицикломина.
л) Лабораторные данные отравления дицикломином:
- Аналитические методы. Дицикломин определяют в крови методом газовой хроматографии с азотно-селективной (предел выявления в плазме — 1 мкг/мл) или плазменно-ионизационной детекцией.
Капиллярная газовая хроматография с азотно-селективной детекцией позволяет анализировать плазменные концентрации до 5 нг/мл.
- Уровни в крови. У ребенка в возрасте 2,5 лет, обнаруженного в кроватке без признаков жизни, концентрация дицикломина в крови составляла 505 нг/мл. Другой ребенок в возрасте 2,5 мес умер от остановки дыхания, уровень дицикломина у него в крови составил 221 нг/мл. Эти величины в 10 и 4 раза соответственно превышали терапевтическую концентрацию для взрослых. У младенца в возрасте 9,5 нед, умершего, вероятно, от синдрома внезапной детской смерти, при вскрытии выявлен уровень дицикломина в крови 200 нг/мл; в день смерти он получил 2 дозы средства по 5 мг.
м) Лечение отравления дицикломином. Лечение передозировки дицикломина в основном симптоматическое и поддерживающее, соответствующее общим рекомендациям для антихолинергических отравлений.
