Ганцикловир, т. е. 9-[[2-гидрокси-1-(гидроксиметил) этокси]метил]гуанин, известный также как BWB795U, 2'-NDG, DHPG и Biolf-62, представляет собой ациклический аналог дезоксигуанозина. В 1989 г. он утвержден в США для внутривенной терапии, а в 1995 г. — для профилактики цитомегаловирусного ретинита у иммунодефицитных пациентов.
а) Структура и классификация. Ганцикловир похож на ацикловир, но отличается дополнительной 3'-гидроксиметильной группой. Возможно, именно это изменение позволяет ему встраиваться в ДНК как вируса, так и хозяина..
б) Лекарственные формы ганцикловира. Для парентерального применения используют стерильный раствор инфузионного препарата ганцикловира натрия (500 мг ганцикловира, Cytovene, Syntex). Его вводят в вену путем прерывистого медленного вливания. Раствор получают, добавляя 10 мл стерильной воды для инъекций во флакон с маркировкой "500 мг ганцикловира", т. е. получая концентрацию 50 мг/мл.
Бактериостатическую воду для инъекций, содержащую парабензоаты, использовать нельзя. Растворенный препарат из флакона разводят в 50—250 (обычно 100) мл совместимого раствора для внутривенного вливания. У этого продукта высокий рН (примерно 9—11).
в) Терапевтическая доза ганцикловира. Обычная начальная (индукционная) доза ганцикловира при лечении цитомегаловирусного ретинита у взрослых и детей в возрасте старше 3 мес с нормальной почечной функцией (клиренс креатинина не менее 80 мл/мин на 1,73 м2) составляет 5 мг/кг в виде одночасовой инфузии каждые 12 ч.
Индукционная терапия продолжается, как правило, 14—21 сут, а вообще пациенты получали до 15 мг/кг в сутки в течение 6—35 сут. После этого вводят поддерживающие дозы ганцикловира 5 мг/кг 1 раз в день ежедневно или 6 мг/кг 1 раз в день 5 дней каждую неделю.
г) Токсикокинетика ганцикловира. У пациентов, получивших до 5 - 7 г, развилась острая почечная недостаточность, но они выжили. Однократная доза 60 мг/кг, введенная ребенку в возрасте 18 мес, не привела к неблагоприятным эффектам. При передозировках ганцикловира летальных исходов не зарегистрировано.
д) Профессиональная экспозиция. В опытах на животных выявлены мутагенный, канцерогенный и тератогенный эффекты ганцикловира. Изготовитель указывает, что это лекарство следует применять по правилам, разработанным для применения и уничтожения цитотоксичных средств, в частности, с использованием резиновых перчаток и защитных очков.
В некоторых больницах готовят растворы ганцикловира в специальных боксах, используя предупреждающую маркировку на флаконах, распределяемых амбулаторным пациентам и требуя сдачи этой посуды в фармацевтический отдел для последующей ликвидации.
е) Взаимодействие лекарственных средств. Ганцикловир может аддитивно или синергически взаимодействовать с зидовудином, индуцируя миелосупрессию. Пробенецид и другие средства, подавляющие секрецию или абсорбцию в почечных канальцах, способны уменьшать почечный клиренс ганцикловира.
Антимитотические лекарства с ганцикловиром могут аддитивно ингибировать репликацию ДНК в быстро делящихся клеточных популяциях (кроветворная система, сперматогонии, ростковый слой кожи, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта).
ж) Беременность и лактация. Ганцикловир в опытах на животных является тератогенным, канцерогенным и асперматогенным агентом, т. е. его применение связано с высоким риском для плода. Беременным это лекарство противопоказано. Оно подавляет сперматогенез у мужчин и фертильность у женщин. Экскретируется ли ганцикловир в грудное молоко, неизвестно. Мать, получающая это средство, не должна кормить грудью по крайней мере 72 ч после приема последней дозы.
з) Клиническая картина отравления ганцикловиром. Главный побочный эффект применения ганцикловира — нейтропения, обычно обратимая. К другим отрицательным последствиям относятся тромбоцитопения, спутанность сознания и эпилептические припадки.
Пробенецид удлиняет период полужизни ганцикловира в организме, ослабляя его выделение почками. Введение высоких доз внутрь стекловидного тела может привести к быстрому ухудшению зрения. Ганцикловир проникает через плаценту.
- Терапевтическое и регулярное применение. По-видимому, самым серьезным ограничивающим дозу побочным эффектом является нейтропения; она сильно выражена (абсолютное число нейтрофилов <109/л) в среднем у 30 % пациентов. Нейтропения зависит от дозы, одновременно носит идиосинкразический характер и, похоже, обратима: начинается примерно через 2 нед после начала терапии и проходит приблизительно спустя 23 дня с момента ее прекращения.
- Передозировка. Изготовителю известно несколько случаев передозировки. Они связаны с токсическим действием ганцикловира на костный мозг, почки и желудочно-кишечный тракт.
и) Лабораторные данные отравления ганцикловиром:
- Аналитические методы. Чаще всего для определения количества ганцикловира в биологических жидкостях используют жидкостную хроматографию высокого разрешения с обращенной фазой. Применяют также радиоиммунологический и иммуноферментный твердофазный методы анализа.
- Уровни в крови. Лечение взрослых со СПИДом от цитомегаловирусной инфекции одночасовыми вливаниями доз 1,0 и 2,5 мг/кг каждые 8 ч приводило к средним пиковым концентрациям в сыворотке 1,8 и 5,0 мкг/мл соответственно при средних минимальных от 0,15 до 0,48 мкг/мл. По-видимому, уровни ганцикловира в крови коррелируют с дозой.
- Аномалии. У получающих ганцикловир пациентов часто наблюдаются нейтропения, тромбоцитопения и анемия. После передозировки по крайней мере в течение месяца надо периодически проверять у пострадавших гематопоэтические параметры.
- Вспомогательные исследования. При передозировке необходимо периодически изучать гепатоцеллюлярные ферменты, определять уровень глюкозы в крови и исследовать функцию почек (сывороточный креатинин, мочевинный азот крови).
к) Лечение отравления ганцикловиром:
- Стабилизация состояния. Пациента с передозировкой ганцикловира рекомендуется госпитализировать в отделение интенсивной терапии. Необходимо обратить внимание на проходимость его дыхательных путей, особенно при цитомегаловирусном респираторном заболевании в анамнезе. Необходим мониторинг частоты дыхания и стабильности кровообращения. Можно назначить меры изоляции больного от патогенов (при глубокой миелосупрессии).
- Очистка пищеварительного тракта. Сироп ипекакуаны эффективен в домашних условиях при введении в первые часы после передозировки ганцикловира пациенту с нормальной чувствительностью в отсутствие беременности и явных желудочно-кишечных симптомов. Промывание желудка с адекватной защитой дыхательных путей помогает в первые 4 ч с момента перорального приема. Если у пациента уже была рвота или у него заметны признаки дисфункции пищеварительной системы, эта процедура требует осторожности.
Следует, впрочем, отметить, что результаты применения сиропа ипекакуаны, промывания желудка, активированного угля, слабительных средств и полного промывания кишечника при передозировках ганцикловира систематически не изучались.
- Усиление выведения. По-видимому, гемодиализ эффективно снижает концентрацию ганцикловира в плазме. Непрерывный артериовенозный гемодиализ, полезный при лечении почечной недостаточности у пациентов в критическом состоянии, является наименее травмирующим из всех экстракорпоральных методов и способен удалять ганцикловир из плазмы.
Это не удивительно, если учесть характеристики лекарства: его низкую молекулярную массу (225 Д), растворимость в воде около 3 мг/мл и малый объем распределения.
Обменное переливание крови применялось при лечении 18-месячного ребенка, получившего по время клинических испытаний однократную дозу ганцикловира около 60 мг/кг. Никаких отрицательных эффектов не зарегистрировано. Об эффективности гемоперфузии и других экстракорпоральных методов данных нет.
- Антидоты ганцикловира. Антидоты не известны.
- Поддерживающая терапия. Пациентам с передозировкой ганцикловира в анамнезе показаны госпитализация и мониторинг по поводу возможной миелосупрессии и состояния почечной, печеночной и желудочно-кишечных функций. Ежедневно необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов, исследование почечной функции (мочевинный азот крови, сывороточный креатинин) и электролитного баланса. Пробы кала анализируют на явную или скрытую кровь.
По клиническим показаниям периодически изучают костный мозг. В первые месяцы после пероральной передозировки нужно чаще подсчитывать количество нейтрофилов.
При необходимости назначают антибиотики и противогрибковые агенты, проводят внутривенное введение эритроцитарной и тромбоцитарной массы, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, эритропоэтина и иммуноглобулина. При тяжелой нейтропении помогает рекомбинантный человеческий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (rhGM-CSF) в дозе 5 мкг/кг в сутки ежедневно (за 1—2 приема).
