Полиеновый антибиотик амфотерицин В считают "золотым стандартом" противогрибковой терапии, особенно в случае системных микозов. К его недостаткам относятся необходимость внутривенного введения и непереносимость многими пациентами в связи с побочными эффектами, в том числе лихорадкой, ознобом, головной болью, миалгией, а также слабым проникновением в цереброспинальную жидкость.
При хроническом применении часто развиваются почечная дисфункция и миелосупрессия, а передозировки у детей приводили к опасным для жизни аритмиям и летальным исходам.
а) Источник. Амфотерицины А и В продуцируются во время брожения, вызываемого Streptomyces nodosus, однако как лекарственное средство применяется только амфотерицин В.
б) Лекарственные формы. Амфотерицин В выпускают в США в форме порошка для внутривенных препаратов, крема (3 %), лосьона (3 %) (Fungizone с парабензоатами, пропиленгликолем и тимерозолом) и мази (3 %) (Fungizone). В Великобритании его производят под маркой Fungilin и применяют также в форме пессариев и таблеток.
в) Терапевтическая доза. Внутривенно амфотерицин В обычно назначают в дозе 0,5 мг/кг в сутки ежедневно и до 1,0 мг/кг в сутки через день. Как правило, делают медленное (на протяжении 4—6 ч) внутривенное вливание.
г) Токсичная доза амфотерицина В. Умеренные по тяжести последствия обусловлены дозами до 14 мг у младенцев и до 200 мг у взрослых. После внутривенного введения 5 мг отмечены случаи остановки сердца и смерти. Серьезные последствия передозировок системных противогрибковых средств приведены в таблице ниже.
д) Токсикокинетика. Токсикокинетические параметры противогрибковых средств обобщены в таблице ниже.
* Абсолютную биодоступность не определяли из-за отсутствия препаратов, пригодных для внутривенного введения.
Приведенные величины соответствуют относительной биодоступности их пероральных растворов у нормальных лиц.
** Средний кажущийся объем распределения миконазола в одном исследовании с участием нормальных лиц составлял 1474 л на 1 кг массы тепа.
*** Кажущийся объем распределения у людей не оценивали в связи с отсутствием препаратов, пригодных для внутривенного введения. У собак он составляет для кетоконазола и итраконазола 0,87 и 17 л/кг соответственно.
**** Выведение зависит от дозы. При повышении суточных доз терминальный период полувыведения может удлиняться.
е) Взаимодействие лекарственных средств. Наблюдался антагонизм между амфотерицином В и имидазолами миконазолом и кетоконазолом. Синергическое взаимодействие амфотерицина В с гентамицином чревато нефротоксичностью. С другими потенциально нефротоксичными средствами возможен аддитивный эффект. Речь идет об аминогликозидах, кампреомицине, колистине, цисплатине, метоксифлуране, полимиксине В и ванкомицине.
Поскольку амфотерицин В может вызывать гипокалиемию, этот его эффект могут потенцировать кортикостероиды. Гипокалиемия способна усиливать токсичность дигоксина, вызывать острый некроз скелетных мышц и усиливать действие средств, блокирующих деполяризацию (курареподобных агентов). Изготовитель не рекомендует применять амфотерицин В вместе с противоопухолевыми лекарствами.
ж) Беременность и лактация. Управление США по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (FDA) относит амфотерицин В к категории В средств для беременных. Его контролируемых клинических испытаний во время беременности не проводилось. Данных о концентрации амфотерицина в женском грудном молоке мало.
з) Механизм действия. Амфотерицин В действует на грибы, связываясь со стиролами в мембране их клеток. В результате мембрана прекращает выполнять функцию селективного барьера, что ведет к потере клетками калия и других компонентов.
и) Клиническая картина отравления амфотерицином В:
- Регулярное применение. К наиболее распространенным сердечно-сосудистым эффектам амфотерицина В относятся тахикардия и перепады кровяного давления, включая гипертензию. Синусовая брадикардия наблюдается не часто. Желудочковая фибрилляция отмечалась после быстрого вливания лекарства, в основном у пациентов с почечной недостаточностью.
Амфотерицин В почти всегда вызывает почечную гипофункцию — снижение скорости клубочковой фильтрации и способности концентрировать мочу, канальцевыи ацидоз, падение сывороточного уровня калия. На его фармакокинетике это не отражается. Кроме того, у пациентов, долго получающих амфотерицин В, почти всегда развивается нормохромно-нормоцитарная анемия, сопровождающаяся угнетением образования эритропоэтина.
Во многих случаях это средство вызывает лихорадку, озноб, гипотензию и тахипноэ, которые часто начинаются через 1—3 ч после начала вливания и продолжаются 1 ч или более.
- Передозировка. У младенцев и очень маленьких детей дозы 2,5—8 мг/кг не приводили к заметным неблагоприятным последствиям. У одного 8-недельного ребенка, получившего 14 мг амфотерицина В, через 12 ч наблюдались вздутие живота, кровавый понос и тромбоцитопения; ребенок выжил. Новорожденному (возраст 1 мес после 24,5 нед беременности) по ошибке ввели за 3 сут в 50 раз больше амфотерицина, чем полагалось.
У него отмечены гипокалиемия и повышенные уровни гамма-глутамилтрансферазы и аспартаттрансаминазы, однако без признаков угнетения функции костного мозга или почек. Период полужизни лекарства в терминальной фазе, согласно расчетам, составил 148 сут. Уровни его в крови были нормальными. После передозировок амфотерицина необратимых почечных или костномозговых аномалий не зарегистрировано. У четырех младенцев и детей передозировки, в 10—50 раз превышающие рекомендованное количество лекарства, привели к остановке сердца с летальным исходом.
к) Лабораторные данные отравления амфотерицином В:
- Аналитические методы. Концентрацию амфотерицина В в биологических жидкостях обычно измеряют с помощью биотестов или жидкостной хроматографии высокого давления.
- Вспомогательные исследования. Параметры почечной функции (азот мочевины крови, сывороточный уровень креатинина и его эндогенный клиренс) и работы печени во время терапии амфотерицином бывают повышенными. Возможны нормохромно-нормоцитарная анемия, гипокалиемия и гипомагние-мия.
л) Лечение отравления амфотерицином В:
- Стабилизация состояния. Лиц с передозировкой амфотерицина В необходимо госпитализировать для симптоматического и поддерживающего лечения. В большинстве случаев пациент получает по ошибке избыток лекарства внутривенно, уже находясь в медицинском учреждении. Самую большую непосредственную угрозу для жизни представляют острая гепатотоксичность, сердечная аритмия и поражение центральной нервной системы, которые развиваются редко. Всем пациентам с серьезными нарушениями показателей жизненно важных функций необходимо сразу же обеспечить доступ в вену и кардиомониторинг.
При симптомах угнетения дыхания или респираторного дистресс-синдрома надо сделать рентгенограмму грудной клетки и анализ газового состава артериальной крови.
- Очистка пищеварительного тракта. Показаний к очистке пищеварительного тракта нет, поскольку амфотерицин В обычно вводят внутривенно. Исследований его секреции в кишечник не проводилось. Рвота, промывание желудка, активированный уголь или слабительные средства могут быть полезны при проглатывании большого количества содержащих это лекарство мазей, кремов или таблеток, однако при пероральном приеме всасывается менее 10 % амфотерицина, и данных контролируемых исследований, говорящих об эффективности подобного рода процедур, нет.
- Усиление выведения. В водной среде амфотерицин В ведет себя как коллоид и диализуется плохо. Вместе с его высоким сродством к плазменным белкам это обусловливает выведение путем гемодиализа пренебрежимо малых количеств лекарства. Клинических данных, говорящих о пользе других экстракорпоральных методов или форсированного диуреза, нет.
- Антидоты амфотерицина В. Антидоты не известны.
- Поддерживающая терапия. Озноб/лихорадка. Озноб и лихорадка наблюдаются часто. Индукцию их амфотерицином В, по-видимому, предупреждают такие агенты, как ибупрофен (10 мг/кг перорально за 30 мин до вливания), гидрокортизон (25 мг внутривенно перед вливанием) и меперидина гидрохлорид (0,5 мг/кг внутривенно примерно за 20 мин до ожидаемого начала реакции) (у пациентов, хронически получающих амфотерицин, теоретически возможно развитие зависимости). Дантролен лихорадки и озноба в таких случаях, по-видимому, не облегчает.
- Гипокалиемия. Амилорид (5 мг 2 раза в день) может снизить потери калия и, таким образом, помогает поддерживать его уровень.
- Нефротоксичность. Добавки натрия. Пациентам, получающим не менее 40 мг амфотерицина В ежедневно, для профилактики нефротоксичности назначают 1 л/сут 0,9 % раствора хлорида натрия. Клинических свидетельств пользы этой процедуры при лечении передозировок нет.
Маннитол. Эффективность маннитола в лечении вызванной амфотерицином В нефротоксичности при передозировках последнего не изучали. Необходимы ежедневный мониторинг почечной функции (сывороточный креатинин, азот мочевины крови), электрокардиография и другие виды кардиомониторинга, а также серийные определения сывороточных уровней электролитов (натрия, калия). Периодически требуются исследование функции печени, клинический анализ крови с подсчетом тромбоцитов и неврологическое обследование для выявления возможного неврологического расстройства.
Не исключена патология легочной паренхимы и бронхов, поэтому по клиническим показаниям проводят рентгенографию легких и исследуют их функцию.
