MedUniver Пульмонология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Пульмонология:
Пульмонология
Воспаление в легких
Болезни легких
Болезни бронхов
Обследование легких
Туберкулез
УЗИ легких и плевры
Рекомендуем:
Необходимое:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Мутации адренорецепторов у больных бронхиальной астмой.

Несмотря на то, что лиганды адренергических рецепторов являются гидрофильными молекулами, к настоящему времени можно считать доказанным, что лиганд, связывающий участок адренорецептора, локализован в его трансмембранной области. Об этом свидетельствует, например, то, что удаление внемембранных участков адренорецепторов не изменяет связывания лигандов. В то же время направленные точечные мутации аминокислотных остатков в трансмембранных участках существенно влияют на связывание как агонистов, так и антагонистов. Так, замена Asp-113 на Asn приводит к практически полной потере рецепторами способности связывать как агонисты, так и антагонисты. Напротив, мутации по остаткам Asp-79 и Asn-318 приводят к резкому ухудшению сродства адренорецепторов к агонистам без изменения сродства к антагонистам. На связывание агонистов, но не антагонистов влияют также замены остатков Ser-204, Ser-207 и Ser-319.

В целом, для связывания лиганда существенны аминокислотные остатки, входящие во второй, третий, пятый, шестой и седьмой трансмембранные сегменты, которые должны быть сближены друг с другом для формирования в мембране "кармана", где утопает лиганд. Недавно было показано, что замена остатка Asp-113 на остаток Glu, что незначительно меняет геометрию "кармана", приводит к тому, что классические антагонисты адренорецепторов, альпренолол и пропранолол, начинают частично активировать рецептор, причем сродство мутантного адренорецептора к агонистам снижается на 2-4 порядка.

Этот экспериментальный факт имеет чрезвычайно важное значение для понимания феномена, обнаруженного на кафедре госпитальной терапии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, заключающегося в том, что при атопическом состоянии наблюдается парадоксальный эффект обзидана - стимуляция (вместо торможения в норме) гликогенолиза в лимфоцитах.

Это сопоставление не лишено смысла, ибо мутации адренорецепторов уже убедительно продемонстрированы не только у больных атопической БА, но и у практически здоровых лиц. Так, например, около 50% популяции имеет полиморфизм адренорецепторов, касающийся замены Arg-16 ->Glu, около 25% популяции имеет замену Gln-27->Glu. Все эти замены локализованы в N-терминальном участке рецептора.
Примерно у 6% популяции встречается замена Тhr-164 - Ilе.

бронхи при бронхиальной астме

Имеются и более редкие варианты полиморфизма, полное описание полиморфизма адренорецепторов дано в работах.
Анализ частоты встречаемости полиморфизма адренорецепторов при БА выявил, в частности, что у 75% больных с тяжелым стероидзависимым течением заболевания имелся полиморфизм Arg-16->Gly.

Несомненно, что полиморфизм адренорецепторов имеет патогенетическое значение, обусловливая нарушение проведения регуляторного сигнала в адренореактивной системе. Например, показано, что при полиморфизме Thr-164->Ile наблюдается значительное изменение способности рецептора сопрягаться с Ns-белком, что приводит к 50%-ному снижению активности аденилатциклазы. Другие примеры: полиморфизм Arg-16 -> Gly приводит к более выраженному механизму десенситизации с помощью down-регуляции. Напротив, замена Gln-27-> Glu приводит к уменьшению десенситизации с помощью указанного механизма.

Высказывается любопытная мысль о том, что выявленный полиморфизм генотипа адренорецепторов у практически здоровых лиц определяет не только гетерогенность ответа на катехоламины у них, но и может служить основой для формирования особенностей течения в будущем БА в этой группе практичеси здоровых лиц. Эта мысль вполне созвучна идее о биологических дефектах как основе формирования БА, выдвигаемой профессором Г. Б. Федосеевым.

Что касается механизмов нарушений адренореактивности на уровне рецепции, то, кроме молекулярных механизмов, связанных с полиморфизмом адренорецепторов, выделяют еще и различные механизмы десенситизации: фосфорилирование адренорецепторов, секвестрация его и down-регуляция.

Адренорецептор служит субстратом по крайней мере для трех классов протеинкиназ: цАМФ-зависимой протеинкиназы (ПК-А), протеинкиназы С (ПК-С) и особой протеинкиназы адренорецепторов (ПК - АР). Во всех случаях фосфорилирование адренорецепторов приводит к их десенситизации, однако различные ПК фосфорилируют адренорецепторов по разным участкам. Так, ПК-С фосфорилирует адренорецептор по остатку Ser-346 в проксимальной части его цитоплазматического С-концевого "хвоста", а ПК - адренорецептор по многим остаткам Ser и Thr в дистальной части цитоплазматического С-концевого "хвоста" рецептора. Важно, что ПК-С фосфорилирует адренорецептор независимо от того, оккупирован он или нет. Подчеркнем, что именно с эффектом ПК-С связана так называемая гетерологичная десенситизация АР при воздействии различных медиаторов воспаления, что будет рассмотрено далее.

ПК - адренорецептор фосфорилирует адренорецептор только в комплексе с агонистом и требует присутствия 48 кД цитозольного белка, называемого аррестин, который, будучи гомологичным а - субъединице белка взаимодействует с АР, таким образом предотвращая сопряжение рецептора с белком.

Кроме этого, ряд авторов полагают, что ПК-А также принимает участие в десенситизации адренорецепторов, фосфорилируя третий цитоплазматический фрагмент и проксимальную часть цитоплазматического "хвоста". Фосфорилирование этих участков рецептора, взаимодействующих с Ns-белком, приводит к нарушению сопряжения адренорецепторов с белком.

Предполагается, что ПК-А и ПК - АР могут десенситизировать рецепторы одновременно, причем ПК-А фосфорилирует при сравнительно низких концентрациях агониста (адреналина, нМ), а ПК - АР - только при высоких концентрациях (мкМ).

В последние годы появились интересные данные о том, что при длительном действии агонистов возникает не только десенситизация при прямом действии на рецепторы, но и на уровне непосредственно N-белков. Известно, что длительная активация адренорецепторов индуцирует снижение уровня белков и повышение концентрации N - (ингибирующих) -белков, что приводит к ингибиции аденилатциклазы. Эти данные помогают понять столь характерные для атопического состояния парадоксальные реакции на адреноагонисты, выявляемые при исследовании различных адренергических эффекторных систем (адренозависимый гликогенолиз, гемолиз).

- Читать далее "Изменения мембранных рецепторов при бронхиальной астме."


Оглавление темы "Ключевые механизмы воспаления легких.":
1. Мембранно-рецепторный комплекс клеток при хроническом бронхите.
2. Рецепторы при хроническом аллергическом воспалении легких.
3. Мутации адренорецепторов у больных бронхиальной астмой.
4. Изменения мембранных рецепторов при бронхиальной астме.
5. Клеточные механизмы защитных реакций организма при воспалении.
6. Изменения клеток при альтеративной стадии воспаления.
7. Эксудация и эксудативные процессы в ходе воспаления.
8. Роль биологически-активных веществ в патогенезе воспалительного процесса.
9. Серотонин, большой эозинофильный белок в очаге воспаления.
10. Калликреины, брадикинин, калледины в очаге воспаления.
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта