Открытие онкогенов в нормальных клетках животных и человека ставит вопрос о возможной их роли в развитии невирусных опухолей, т. е. вопрос о едином патогенетическом механизме возникновения опухолей активацией онкогенов канцерогенными агентами различной природы (химическими, физическими, биологическими). Обсуждается вопрос о том, каким образом гены, программирующие образование злокачественной опухоли, не были элиминированы в процессе эволюции и сохранились в качестве нормальных составных частей клеточного генома.
Предполагают, что онкогенность является побочным результатом действия этих генов и проявляется лишь в исключительных случаях, основной же их функцией является участие в процессах нормальной пролиферации и диффереицировки клеток. Так, показано, что онкоген c-ras экспрессируется при регенерации печени у крыс и возвращается к исходному уровню по завершении регенерации. Особо важную роль онкогены, по-видимому, играют в процессе эмбриогенеза.
В настоящее время идентифицировано около 40 онкогенов, определяющих опухолеродную активность вирусов птиц, грызунов и обезьян. Установлена локализация клеточных онкогенов в хромосомах человека, при этом выяснилось, что они локализуются не только именно в тех хромосомах, в которых обнаружены специфические перестройки при злокачественных новообразованиях, но и в тех местах, которые нарушаются при этих перестройках. Так, при хроническом миелоидиом лейкозе онкоген с-аЫ переносится при траислокации с 9-й хромосомы на 22-ю, а при лимфоме Беркитта ген с-myc — с 8-й на 14-ю
Смысл этих специфических перестроек заключается в том, что онкоген переносится в активные участки генома, что сопровождается активацией онкогена В действительности процесс малигнизации значительно сложнее и требует, как считают, активации нескольких онкогенов Ныне установлена локализация на хромосомах человека более 40 онкогенов, в нх числе упомянутые выше онкогены с-аЫ и с-myc (названия генов составлены из трех латинских букв, взятых из названий соответствующих вирусов abi — вирус лейкоза мышей Абельсона, myc — вирус птичьего миелоцитоматоза, srс — вирус саркомы Рауса, вирус мышиной саркомы Молони и т. д.)
Активированные трансформирующие гены (онкогены) выявлены в клетках таких опухолей человека, как рак мочевого пузыря, легкого, молочной железы, толстой кишки, поджелудочной железы, нейробластома, В- и Т-клеточная лимфома, фибро- н рабдомиосаркома и др.
Важным открытием было обнаружение сходства продукта экспрессии онкогена с нормальным белковым фактором роста кровяных пластинок. Это позволило предположить, что злокачественная трансформация клеток онкогеном может осуществляться путем избыточного производства продукта, в норме стимулирующего рост. Если, как указывает И Ф Сейц (1984), такая закономерность будет установлена, то причину злокачественной трансформации нужно будет искать не в качественных, а в количественных изменениях механизмов, регулирующих рост на нормальной физиологической основе.
Эта область исследовании развивается очень бурно, и возможно, что будут получены ответы иа такие вопросы, как место онкогенов в многостадийном канцерогенезе (является ли активация онкогена лишь пусковым механизмом, а остальные стадии процесса развиваются автономно, или для каждой стадии требуется активация специального онкогена); степень специфичности онкогенов (вызывается ли каждый тип новообразования своим собственным онкогеном или один онкоген или какая-то комбинация онкогенов могут быть ответственны за возникновение разных опухолей). Решение этих вопросов имеет прямое отношение к практике.
Как видно из приведенных данных, прямая этиологическая роль вирусов в возникновении злокачественных опухолей человека доказана пока лишь в единичных случаях (это Т-клеточный лейкоз взрослых и, вероятно, африканская лимфома Беркитта). В свое время выдвигались концепции о едином механизме канцерогенеза, осуществляемом за счет гипотетических провирусов или протовирусов В настоящее время вирусный канцерогенез рассматривается лишь как частный случай канцерогенеза, а общим звеном в возникновении опухолей любой этиологии считается активация, превращение собственных клеточных генов (протоонкогенов) в онкогены.
