Эндогенные канцерогены. Внутренние причины развития рака.
Учение об эндогенных канцерогенах получило экспериментальные доказательства в работах Л. М. Шабада и соавт. по обнаружению канцерогенной активности в бензольных экстрактах из печени умерших от рака людей. Это учение обогатилось конкретным содержанием в связи с обнаружением канцерогенной активности у ароматических производных триптофана, метоксииндолов, метаболитов тирозина и, соответственно, обнаружением извращенного обмена ароматических аминокислот у больных разными вариантами опухолей Особенно широкие и разносторонние исследования были осуществлены М О Раушекбахом (1977) и его сотр.
Важным этапом этого учения было установление этиологической роли ароматических производных триптофана в развитии рака мочевого пузыря. Была выявлена определенная корреляция между обнаружением в моче больных 3-оксикинуренина и 3-оксиантраниловой кислоты и их способностью индуцировать опухоли мочевого пузыря в эксперименте. Эти работы стимулировали широкий круг клннико-биохимических н экспериментальных исследований, в результате которых выявлены нарушения обмена триптофана и тирозина у больных с разными формами опухолей (рак желудка, рак молочной железы, меланома, фибросаркома, лейкоз и др ) и показана возможность индукции ароматическими и индольными метаболитами триптофана, метаболитами тирозина различных злокачественных и доброкачественных опухолей у мышей (рак мочевого пузыря, лейкоз, лимфосаркома, рак яичников, гепатокарцинома, папиллома, гемангиома, аденома). При сопоставлении клинико-биохимических н экспериментальных исследований выявляется удивительная закономерность выявления канцерогенной активности именно у тех метаболитов, которые обнаруживают в высоких концентрациях у больных.
Вместе с тем этиологическая роль эндогенных канцерогенов не доказана. В настоящее время известен ряд фактов, подтверждающих положения о причинной связи нарушений обмена триптофана или тирозина с развитием опухолей у человека, в частности, положения о том, что эти нарушения не являются следствием уже развившегося заболевания. Установлено, например, что у всех больных раком мочевого пузыря, у которых нарушен обмен триптофана, после хирургического удаления опухоли наступают рецидивы в пределах до 5 лет. Развитие рецидивов можно задержать с помощью корригирования нарушений обмена триптофана витамином B6, никотинамидом, метионином. Среди больных с нормальным метаболизмом триптофана после хирургического удаления опухоли примерно у 50% наблюдается полное излечение. Известны случаи врожденного лейкоза детей, родившихся от матерей, не болеющих лейкозами, но у которых обнаружены высокие концентрации в моче канцерогенных метаболитов триптофана и тирозина. Очевидно, в этих случаях имеет место транспланцентарный механизм канцерогенеза.
В литературе описано достаточно много сообщений о том, что при многих патологических состояниях (около 30 видов патологии) обнаружены нарушения обмена триптофана и тирозина. Конечно, при этом следует принимать во внимание только такие ситуации, при которых нарушения метаболизма триптофана или тирозина имеют затяжной характер, сохраняются длительное время, ибо, как показывают экспериментальные исследования, канцерогенная активность метаболитов триптофана или тирозина проявляется только при длительном введении их животным. По-видимому, заслуживают внимания длительное применение эстрогенов для контроля овуляцнн, наследственный авитаминоз В6, наследственная тирозннурия, длительное применение в лечебных целях глюкокортикоидов, лечебных средств — антагонистов В6.
Большинство женщин годами применяют эстрогены в профилактических целях. Эпидемиологические исследования показали повышенную заболеваемость их раком печени, шейки матки, эндометрия Известно также, что среди больных наследственной тирозинемией, у которых экскретируются большие количества оксифенилмолочной кислоты, часто развиваются гепатомы. В эксперименте этот канцероген также часто индуцирует гепатокарциномы.
Принципиально важным вопросом в феномене образования и накопления эндогенных бластомогениых веществ является вопрос о сопряженности нарушений обмена триптофана и тирозина. В специальных экспериментальных исследованиях показано, что канцерогенные метаболиты тирозина и триптофана (оксифенилмолочная кислота, оксиантранкловая кислота) индуцируют ключевые ферменты (тирозинамииотрансфераза, триптофаноксигеназа), обеспечивающие катаболизм тирозина и триптофана по пути возможного образования канцерогенных метаболитов Неканцерогенные метаболиты (антраинловая кислота, фенилмолочная кислота) такими свойствами не обладают. При этом индукция тнрозинаминотрансферазы и триптофаноксигеназы может осуществляться перекрестно канцерогенными метаболитами. Таким образом, вырисовывается картина своеобразной цепной реакции, заключающейся в том, что образующиеся канцерогенные метаболиты индуцируют дальнейшее образование и накопление тех же эндогенных канцерогенов.
По совокупности всех вышеприведенных данных можно полагать, что любая патология, приводящая к перманентному образованию и накоплению эндогенных канцерогенов, может быть одной из причин развития опухолей. По-видимому, роль эндогенных канцерогенов в этиологии опухолей не менее реальна, чем значение экзогенных канцерогенных веществ. Это положение становится особенно важным в связи с тем, что к эндогенным канцерогенам можно отнести в известной мере нитрозамины, хотя этот вопрос требует дальнейшего изучения.
При изучении механизма действия эндогенных канцерогенов установлено, что некоторые метаболиты триптофана способны вызывать как точковые мутации, так и хромосомные аберрации. При этом выявилось соответствие между канцерогенной активностью и мутагенными свойствами метаболитов триптофана: наиболее активные метаболиты оксиантраниловая кислота, 2-аминоаценофенон) оказались и наиболее активными мутагенами. Своеобразный эффект получен при изучении влияния окснфенилмолочной кислоты на эмбриональные клетки человека. Оказалось, что этот канцероген действует как ингибитор метафазы, вызывая патологические митозы наподобие действия колхицина.
Одним из возможных механизмов действия химических канцерогенов является их способность вызывать цепные радикально-окислительные реакции. В последнее время в опытах in vitro на модельной системе перекисного окисления метилолеата установлено, что канцерогенные метаболиты тирозина, триптофана и серотоннна (оксифенилмолочная, 3-оксиантраниловая, 5-метокси-3-иидолилуксусная кислота) ускоряют процесс перекисиого окисления, а их неканцерогенные аналоги, либо не влияют на скорость окисления, либо ингибируют его.
Таким образом, доказаны механизмы и условия образования эндогенных канцерогенов в организме человека, они выделены и синтезированы в чистом виде, обладают в эксперименте канцерогенной активностью. Эта активность является небольшой, опухоли у животных возникают после длительного латентного периода, спектр опухолей близок к спонтанным, что позволяет предполагать их роль в развитии спонтанных опухолей у животных.
