Фармакология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Фармакология:
Фармакология
Основа фармакологии
Лекарства влияющие на нервную систему
Лекарства влияющие на кровь
Гормоны
Лекарства влияющие на сердце и сосуды
Лекарства влияющие на легкие
Лекарства влияющие на желудок и кишечник
Лекарства при нарушении питания
Лекарства влияющие на кости и мышцы
Лекарства влияющие на почки
Лекарства влияющие на мочеиспускание
Лекарства влияющие на кожу
Лекарства влияющие на зрение
Лекарства влияющие на ухо
Лекарства в интенсивной терапии
Лекарства в стоматологии
Лекарства при инфекциях
Лекарства при опухолях
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Антиэстрогены - тамоксифен. Ингибиторы ароматазы

Тамоксифен — лекарственное средство для лечения рака молочной железы, представляющее собой синтетический трифенилэтилен. Препарат дает существенный паллиативный эффект и вызывает регрессию опухоли при запущенном метастатическом заболевании у ER-положительных женщин, обеспечивает потенциально куративный эффект, если его применяют как адъювантное средство у ER-положительных женщин и для профилактики рака молочной железы у женщин группы высокого риска.

Тамоксифен обладает смешанными свойствами антагониста и агониста эстрогенов, т.е. является частичным агонистом. Он блокирует активацию ER эстрогеном и способствует его прочной ассоциации, предотвращая повторную сигнализацию. Это приводит к снижению уровня трансформирующего фактора роста (TGF) а, остановке клеточного цикла в середине G1, снижению клеточной пролиферации, подавлению эффекта инсулиноподобного фактора роста (IGF) 1 и повышению уровня TGF-p, антипролиферативного белка. Уменьшая пролиферацию эпителия молочной железы, тамоксифен вместе с тем повышает пролиферацию эндометрия, снижает или предотвращает потерю минералов из костей, связанную с отменой эстрогенов, и создает благоприятный профиль холесте-рола в печени у менструирующих женщин.

Тамоксифен метаболизируется в печени, превращаясь в 4-гидрокситамоксифен (в 50 раз более аффинный к ER, чем тамоксифен), тамоксифен-N-оксид и N-десметилтамоксифен (оба так же активны, как тамоксифен). Т1/2 тамоксифена продолжительный, стационарный уровень устанавливается лишь через 4-12 нед. Элиминация осуществляется путем конъюгации с глюкуронидом и экскреции с желчью. Клиническая доза составляет 20 мг ежедневно. Прием тамоксифена продолжают, пока заболевание прогрессирует, и > 5 лет в качестве адъювантной терапии. При запущенном прогрессирующем заболевании прекращение приема тамоксифена может привести к парадоксальной регрессии опухоли. Вероятно, дисбаланс между cis- и trans-формами 4-гидрокситамоксифена может вызвать эстрогенную стимуляцию, способствующую росту опухоли.

Тамоксифен обладает несколькими побочными эффектами, включая редкое возникновение рака эндометрия и тромбоз вен. У женщин в предменопаузе препарат вызывает прекращение овуляции, а у некоторых из них проявляются менопаузальные признаки.

тамоксифен

Ингибиторы ароматазы

У женщин в постменопаузе в крови персистирует эстроген в результате превращения в эстрон андростенедиона и тестостерона надпочечников в периферических тканях. Ароматаза — гемсодержащий фермент, гидроксилирующий стероиды в позиции С19. Ароматаза причислена к семейству CYPC19. У женщин в предменопаузе фолликулостимулирую-щий гормон усиливает ароматазную активность яичников в клетках капсулы (теки), под влиянием лютеинизирующего гормона (LH) уровень субстрата (андростенедиона) в гранулезных клетках возрастает, а уровень эстрадиола повышается при овуляции в 10 раз. В 70% случаев рака молочной железы присутствует повышенный уровень ароматазной активности, возможно, отвечающий за уровень эстрогена, который может быть в 4-5 раз выше в трансформированных клетках по сравнению с нетрансформированными.

Было обнаружено, что аминоглутетимид, полученный первоначально как антиконвульсивное средство, ингибирует 18-гидроксилирование стероидов, отщепление боковых цепей холестерола и вызывает симптомы и признаки глюкокортикостероидной недостаточности. Это наблюдение было положено в основу способа лишения злокачественных клеток молочной железы вторичных источников эстрогенов. Одновременно вводили гидрокортизон. Примерно у 30% пациентов и у 50% ER-положительных пациентов эффективен был аминоглутетимид. Среди пациентов, организм которых реагировал на тамоксифен, у 50% был ответ на аминоглутетимид по сравнению с 25% пациентов, у которых препарат был неэффективен. Основными побочными эффектами были сыпь, лихорадка и летаргия. Поскольку аминоглутетимид ингибирует опосредованное CYP450 гидроксилирование, может иметь место взаимодействие со многими другими лекарствами, включая варфарин и теофиллин. Инициальный Т1/2, равный 12 час, снижается до 7 час через 6 нед лечения вследствие индукции ферментов.

Разработаны ингибиторы ароматазы второго и третьего поколений. Суицидные препараты конкурируют за активные участки ароматазы и алкилируют их. Таким лекарством является экземестан. Его можно принимать внутрь, и его активность сравнима с таковой аминоглутетимида при меньшем числе побочных эффектов. Анастрозол и летрозол — нестероидные конкурентные ингибиторы этапов гидроксилирования CYP450 третьего поколения. Оба обладают одинаковой с гестагенными средствами активностью как терапевтические средства второй линии, оказывающие благоприятный эффект на выживаемость и обладающие лучшим профилем побочных эффектов. Анастрозол и летрозол сопоставимы с тамоксифеном как терапевтические средства первой линии, реже вызывающие венозную тромбоэмболию. Их применяют перорально 1 раз в день.

Фульвестрант представляет собой агонист рецепторов эстрогенов, связывающийся с ER конкурентным способом с аффинностью, сопоставимой с таковой эстрадиола, и вызывающий понижающую регуляцию ER в злокачественных клетках молочной железы. Препарат можно вводить перорально, в/в или в/м, он имеет очень длительный Т1/2 (40 сут). Основные побочные эффекты фульвестранта — тошнота, рвота, головная боль, боль в спине и приливы крови.

- Читать далее "Андрогены в онкологии. Антагонисты андрогенов и прогестины"


Оглавление темы "Противоопухолевые препараты":
1. Капецитабин и цитарабин. Применение цитарабина
2. Гемцитабин и 5-Азацитидин. Гидроксимочевина
3. Пуриновые антиметаболиты. Ингибиторы адениндезаминазы
4. Алкалоиды барвинка. Винкристин, винбластин, виндезин и винорельбин
5. Паклитаксел. Применение и побочные эффекты паклитаксела
6. Гормоны в онкологии. Эстроген при опухолях
7. Антиэстрогены - тамоксифен. Ингибиторы ароматазы
8. Андрогены в онкологии. Антагонисты андрогенов и прогестины
9. Агонисты лютеинизирующего гормона. Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона и глюкокортикостероиды
10. Интерфероны в онкологии. Применение IFN при раке
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта