Андрогены в онкологии. Антагонисты андрогенов и прогестины
Андрогены применяют для лечения злокачественных опухолей лишь в ограниченной степени. Их активность при раке молочной железы подобна таковой эстрогенов, возможно, по тем же самым механистическим причинам. Вирилизирующее действие и токсичность для печени делают андрогены неподходящими для большинства пациентов, особенно женщин. Флуоксиместерон — наиболее часто применяемый андроген. Даназол применяют в гематологии для лечения апластической анемии и врожденных анемий.
Антагонисты андрогенов
Антагонисты андрогенов играют существенную роль в лечении рака простаты. Флутамид — избирательный антагонист андрогенов, препятствующий образованию активированного рецепторного комплекса андрогенов в клетках-мишенях и тем самым ингибирующий синтез ДНК в простате. Родительское вещество подвергается интенсивному метаболизму в печени. Т1/2 основного печеночного метаболита в плазме составляет 6 час. Флутамид играет определенную роль в предотвращении прилива крови в течение инициального выброса тестостерона, индуцированного частичными антагонистами гонадотропина.
Рандомизированные клинические испытания не подтвердили ранее высказанное мнение о благоприятном влиянии флутамида на выживаемость при его сочетанном применении с удалением яичка или вместе с частичными агонистами гонадотропина. Синдром обратной регрессии прогрессирующего роста рака простаты можно наблюдать после отмены флутамида. Механизм этого явления неясен; предполагается гиперреактивность к андрогенам или мутации рецептора андрогена, который использует флутамид в качестве положительного эффектора. Бикалутамид обладает подобной же активностью. Ингибитор стероидов надпочечников аминоглутетимид и кетоконазол оказывают благоприятный эффект при рефрактерных опухолях.
Прогестины
Механизм противоопухолевого действия прогестинов неясен. Существуют гипотезы прямого цитотоксического действия на злокачественные клетки, супрессии гонадотропин-рилизинг гормонов (FSH, LH и АСТН), снижения уровня ER и продукции ингибирующих рост факторов, однако ни одна из этих гипотез не обоснована в достаточной степени. По своей терапевтической эффективности прогестины соответствуют или почти соответствуют антиэстрогенам и ингибиторам ароматазы.
Прогестин медроксипрогестерона ацетата используют для лечения рака молочной железы и эндометрия. Обычно его вводят в/м. T1/2 составляет 1 час, Т1/2 — 4 час. Лекарство интенсивно метаболизируется в печени; 30-40% экскретируется с мочой в виде метаболитов.
Мегестрола ацетат представляет собой синтетический прогестин. Его принимают внутрь, он интенсивно метаболизируется в печени, однако 60-80% экскретируется с мочой, включая 10-12% исходного вещества. Т1//2 равен 4 час.
Прогестины оказывают нежелательное действие — повышают массу тела, вызывают гирсутизм, потливость, гипервентиляцию и распределение жировой ткани, сходное с таковым при болезни Кушинга. Прогестины часто называют препаратами второй линии с точки зрения пациентов, предпочитающих их применение, несмотря на терапевтический уровень. Способность прогестинов вызывать повышенный аппетит широко используют при лечении кахексии, сопровождающей развитие многих опухолей.
