Миотоническая дистрофия представляет собой наиболее частую форму мышечной дистрофии взрослых (распространенность - 1 на 7500 человек) [Harper P., 1989]. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и характеризуется мультисистемностью поражения с широкой вариабельностью клинических проявлений, основными из которых являются миотония, мышечные атрофии и парезы скелетной мускулатуры (преимущественно дистальных отделов конечностей и лица), катаракта, кардиомиопатия, эндокринные нарушения.
В семьях с миотонической дистрофией весьма характерным является феномен антиципации, проявляющийся манифестацией более тяжелых и все более ранних форм болезни в каждом последующем поколении [Harper Р., 1989].
Ген, ответственный за развитие миотонической дистрофии (DMPK), локализуется на хромосоме 19ql3.2-13.3 и кодирует синтез белка миотонинпроте-инкиназы [Brook J. et al., 1992]. Миотоническая дистрофия - яркий представитель заболевания с «динамическим» типом мутации: у больных имеет место экспансия тандемных тринуклеотидных повторов СТО (цитозин-тимин-гуанин), расположенных в 3'-нетранслируемой области гена [Buxton J. et al., 1992; Fu Y. et al., 1992; Mahadevan M. et al., 1992].
Нормальные аллели гена DMPK содержат до 30 копий CTG-триплетов, тогда как на мутантных хромосомах число этих тринуклеотидных повторов увеличено в десятки и сотни раз (до 4000 CTG-повторов). Причиной антиципации в семьях с миотонической дистрофией является генетическая нестабильность мутантного тринуклеотидного сегмента [Harper P. et al., 1992]. Интересно, что нестабильность CTG-повтора заметно выше при передаче гена по материнской линии [Lavedan С. et al., 1993; Mulley J. et al., 1993], поэтому врожденная форма миотонической дистрофии наблюдается исключительно при рождении детей от больных матерей.
В редких случаях наблюдается уменьшение (вплоть до нормы) длины мутантного повтора у потомков, что сопровождается развитием более легкой клинической картины или асимптомным течением [Abeliovich D. et al., 1993]. Такие случаи обычно наблюдаются при отцовской передаче гена; в качестве причины обсуждается возможность селекции против больших аллелей в мужском гаметогенезе либо неблагоприятного влияния больших аллелей на мужскую фертильность [Harley H. et al, 1993; Lavedan С. et al., 1993].
Предполагается, что экспансия тринуклеотидных повторов при миотонической дистрофии может обусловливать нарушение транскрипции/трансляции, либо влиять на стабильность соответствующей мРНК, результатом чего является угнетение синтеза миотонинпротеинкиназы [Harley H. et al., 1993.; Willems P., 1994]. Другим гипотетическим механизмом реализации данной мутации может быть негативное влияние патологически удлиненного тринуклеотидного сегмента на экспрессию некоторых близлежащих генов в локусе 19ql3.
