Химические вещества вызывающие аутоиммунные заболевания
Аутоиммунные реакции возникают из-за утраты иммунной системой способности различать "свое" и "чужое". При этом организм формирует иммунный ответ против какого-то собственного нормального компонента. Этот ответ вызывается собственными антигенами (аутоантигенами) и бывает гуморальным (образование антител против аутоантигена — аутоантител) и/или клеточным (развитие реакций гиперчувствительности замедленного типа на аутоантиген, опосредованных реагирующими на "свое" Т-лимфоцитами).
а) Определение аутоиммунного заболевания. Аутоиммунное заболевание определяют как патологию, вызываемую аутоиммунными антителами или Т-клетками. По-видимому, оно обязательно требует присутствия аутоантител. Антирецепторные антитела могут вызывать целый ряд аутоиммунных заболеваний путем либо угнетения (тяжелая миастения, инсулинорезистентный диабет), либо стимуляции (болезнь Грейвса) рецепторной функции. Аутоантитела приводят также к отложению иммунных комплексов в кровеносных сосудах или in situ (системная красная волчанка, гломерулонефрит и ряд заболеваний соединительной ткани, включая узелковый периартериит, гранулематоз Вегенера, смешанное заболевание соединительной ткани). Эти патологии относительно резистентны к циклоспорину, но чувствительны к кортикостероидам и алкилирующим средствам (циклофосфамиду).
К опосредованным Т-клетками аутоиммунным заболеваниям относятся инсулинзависимый сахарный диабет, увеит, псориаз, атопический дерматит, первичный билиарный цирроз и ревматоидный артрит. Они высокочувствительны к циклоспорину, относительно резистентны к алкилирующим средствам и обычно реагируют на кортикостероиды.
Некоторые из этих заболеваний чувствительны к иммуносупрессивным средствам, однако при них не наблюдается иммуноглобулиновых отложений в клубочках и четких иммунологических аномалий. К этой группе относятся идиопатический нефротический синдром, воспалительные патологии кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, апластическая анемия, красный плоский лишай и полимиозит.
б) Иммуносупрессивная терапия при аутоиммунных заболеваниях:
- Средства. В качестве иммуносупрессивных средств при аутоиммунных заболеваниях широко применяются средства из 6 классов: (1) кортикостероиды; (2) антиметаболиты (азатиоприн, метотрексат); (3) алкилирующие средства (циклофосфамид, хлорамбуцил); (4) циклоспорин; (5) прочие средства, включая внутривенно вводимые гамма-глобулины и антилимфоцитарные глобулины (используются не часто); (6) новые лекарства, например такроли-мус (FK-506) и анти-CD3-антитела.
- Проблемы применения. С применением иммуносупрессоров при аутоиммунных заболеваниях связан ряд проблем: недостаточно быстрый ответ, рецидивы после прекращения лечения и постоянный риск непосредственной ятрогенной интоксикации или чрезмерной иммуносупрессии (опухоли, инфекции).
в) Аутоиммунные реакции на химические вещества. Механизмы индуцированных химическими веществами аутоиммунных реакций обобщены в таблице ниже.
г) Химические вещества вызывающие системную красную волчанку (СКВ). Лекарственные средства, связанные с возникновением системной красной волчанки (СКВ), критерии диагностики ятрогенной волчанки приведены ниже.
Лекарственные средства и системная красная волчанка:
I. Точно доказанная связь (катамнестические контролируемые исследования:
Гидралазин
Изониазид
Метилдофа
Прокаинамид
Хинидин
Хлорпромазин
II. Вероятная связь:
Антитиреоидные средства
Бета-бпокаторы
Литий
Пеницилламин
Противосудорожные средства
Сульфасалазин
III. Неподтвержденные сообщения:
р-Аминосалициловая кислота
Гризеофульвин
Пенициллин
Резерпин
Соли золота
Тетрациклин
Эстрогены
Ятрогенная волчанка - диагностика:
• Внезапное развитие лихорадки, миалгии, артралгии, плеврита, перикардита
• Отсутствие поражения центральной нервной системы и почек
• Отсутствие классической сыпи на скулах, алопеции, дискоидных поражений, язв на слизистой оболочке
• Очень тяжелая анемия, лейкопения или тромбоцитопения не часты
• Много положительных красноволчаночных клеток
• Диффузная положительная антинуклеарная активность
• Нормальный титр комплемента
• Отсутствие антител к активной ДНК
Девушка с системной красной волчанкой (СКВ)
• Пеницилламин. Реакция варьирует от отсутствующей или слабой симптоматики до тяжелого многосистемного заболевания. Индуцированная гидралазином и прокаинамидом красная волчанка обычно протекает благоприятнее, чем СКВ, и слабо сказывается на почках и центральной нервной системе; присутствуют антинуклеарные антитела (АНАТ), но антитела к нативной (двуцепочечной) ДНК выявляются редко (кайма или периферический иммунофлюоресцентный узор). АНАТ зависят от гистонов и индуцируются обоими этими веществами. Медленные ацетилирующие средства демонстрируют повышенную тенденцию к индукции АНАТ. Фенотип HLA-DR4 и/или нулевой аллель С4, возможно, предрасполагают к развитию индуцированной гидралазином СКВ. Пеницилламин индуцирует волчанку максимум у 2 % пациентов; могут наблюдаться АНАТ, антитела к ДНК и "волчаночная полоска" (отложение иммуноглобулинов и комплемента вдоль границы между эпидермисом и дермой в коже). Пеницилламин демонстрирует иммуномодуляторное действие: он способен как потенцировать и инициировать синтез антител к ДНК, так и подавлять его.
• Другие химические вещества. У индивидов, испытавших воздействие винилхлорида, асбеста и кремнезема, обнаружены циркулирующие АНАТ и иммунные комплексы. Имплантация парафиново-силиконовых или силиконовых полимеров в косметических целях может привести к адъювантной болезни человека HLA-типа. Основным свидетельством того, что другие лекарственные средства, например аминосалициловая кислота, пенициллин, тетрациклин, стрептомицин, гризеофульвин, фенилбутазон, метилтиоурацил и пропилтиоурацил, могут провоцировать СКВ, является исчезновение ее симптомов после отмены соответствующих веществ.
• Тиениловая кислота.
д) Химические вещества вызывающие склеродермию. Прогрессирующий системный склероз (склеродермия) — это коллагеново-сосудистая болезнь с образованием АНАТ к экстрагируемым ядерным антигенам, ядрышку, центромере и белку Scl-70. Это заболевание может быть связано с профессиональной экспозицией и приемом некоторых лекарственных средств.
Классификация склеродермии:
I. Генерализованная склеродермия:
Диффузное поражение кожи
Ограниченное поражение кожи (CREST-синдром: кальциноз, синдром Рейно, дисфункция пищевода, склеродактилия, телеангиэктазия)
II. Местная склеродермия:
Кольцевидная
Линейная
III. Склеродермоподобные синдромы:
Профессиональный и средовой
Связанный с винилхлоридом
Связанный с вибрацией
Связанный с силикозом "Синдром токсичного масла"
IV. Фасциит и эозинофилия
V. Реакция "трансплантат против хозяина"
VI. Ятрогенный:
Индуцированный блеомицином
Индуцированный триптофаном и карбидофой
е) Химические вещества вызывающие пузырчатку:
• Пеницилламин. Иммуноглобулин откладывается в межклеточном пространстве эпидермиса или в зоне базальной мембраны. Циркулирующие аутоантитела к базальной мембране наблюдаются при буллезном пемфигоиде. За прекращением лечения следуют снижение титров аутоантител и клиническое улучшение.
• Пиритиоксин.
• Альфа-меркаптопропионил-глицин.
• Каптоприл.
ж) Лекарства вызывающие аутоиммунную гемолитическую анемию:
• Антитела к эритроцитам.
• Метилдофа. Положительная прямая антиглобулиновая проба (IgG): через несколько недель после экспозиции к метилдофе развиваются антитела; их титр и частота положительной пробы зависят от дозы; после отмены лекарства положительная антиглобулиновая проба сохраняется несколько недель и даже месяцев, но постепенно становится отрицательной.
• Прокаинамид.
• Хлорпропамид.
з) Лекарства вызывающие образование антител к тромбоцитам: аутоиммунная тромбоцитопения:
• Карбамазепин.
• Терапия солями золота.
• Интерферон.
и) Лекарства вызывающие Myasthenia gravis:
• Пеницилламин. Развивается при долговременном применении (месяцы — годы). Ослабевает после отмены лекарства; наблюдаются аутоантитела к ацетилхоли-новым рецепторам. Состояние сходно с идиопатиче-ской myasthenia gravis, но менее тяжелое. Чаще отмечаются глазничные проявления (птоз, диплопия). Корреляция между титром антител и тяжестью миастении или дозами D-пеницилламина слабая.