Отравление муромонабом-CD3 (Orthoclone OKT3) и его побочные эффекты
Муромонаб-CD3 (Orthoclone OKT3) — мощный иммуносупрессор, провоцирующий тяжелую системную реакцию уже после введения первой дозы, которая может оказаться летальной. Токсические эффекты бывают зависимы от дозы.
К долговременным отрицательным последствиям относятся послепересадочные лимфопролиферативные расстройства, опухоли и инфекции.
а) Структура и классификация. Муромонаб-CD3 — это биохимически очищенный IgG2a, состоящий из тяжелой цепи массой приблизительно 50 000 Д и легкой цепи массой около 25 000 Д. Производят его путем слияния клеток миеломы мыши с лимфоцитами иммунизированных животных. В результате получается гибридома, которая секретирует антитела, специфичные к антигену Т3 человеческих Т-лимфоцитов.
Этот препарат называют также мышиными моноклональными антителами, анти-CD3 и ингибитором Т-клеток. Его коммерческое название Orthoclone ОКТ3.
б) Применение. Муромонаб-CD3 является эффективным иммуносупрес-сором, применяемым при остром отторжении аллотрансплантатов (в частности, почек, сердца и печени), а также при гомологичной болезни. Он полезен в опасных для жизни ситуациях, когда отторжение не купируется стероидами и антилимфоцитарным глобулином.
Профилактическое применение одного лишь муромонаба-CD3 у реципиентов трансплантатов приводит к быстрому образованию антител (IgG) к нему (анти-ОКТЗ), которые нейтрализуют лекарство и позволяют развиваться острой реакции отторжения. Когда муромонаб-CD3 сочетается с азатиоприном, стероидами и циклоспорином, количество эпизодов отторжения, по-видимому, сокращается.
в) Лекарственные формы. Муромонаб-CD3 (Orthoclone ОКТ3) выпускается в виде раствора концентрацией 1 мг/мл. Перед употреблением его фильтруют и вводят внутривенно ударной дозой.
г) Терапевтическая доза. В настоящее время при острой реакции отторжения аллотрансплантата рекомендуемая доза муромонаба-CD3 составляет 5 мг/сут в течение 10—14 сут. Образец схемы применения с необходимыми мерами предосторожности приведен в таблице ниже.
д) Токсикокинетика отравления муромонабом-CD3:
- Всасывание. В течение 4 ч после первого внутривенного введения сывороточный титр муромонаба-CD3 снижается приблизительно на 60 % от пикового, равного примерно 1 мкг/мл, в результате быстрого связывания лекарства с Т-клетками. Последующие его дозы позволяют поддерживать кажущееся равновесно-минимальное значение, близкое к 1000 нг/мл.
In vitro плазменный уровень муромонаба-CD3 1000 нг/мл способен блокировать уничтожение специфичных мишеней цитоток-сическими Т-клетками. Анти-ОКТ3-антитела могут препятствовать появлению в сыворотке титруемого уровня муромонаба-CD3.
- Распределение. Кажущийся объем распределения составляет приблизительно 0,93 л/кг.
- Выведение. Муромонаб-CD3 выводится из организма главным образом в результате связывания с Т-клетками и образования комплексов с антигеном CD3.
Период полувыведения муромонаба-CD3, по оценкам, равен 18 ч.
е) Механизм действия. Муромонаб-CD3 представляет собой мышиное моно-клональное антитело против антигена CD3, находящегося на поверхности Т-лимфоцитов. Оно специфично реагирует с гликопротеином CD3, входящим в состав антигенраспознающего рецепторного комплекса Т-лимфоцитов, и изменяет его, в результате чего последние теряют иммунологические свойства.
In vivo муромонаб-CD3 очищает организм от циркулирующих Т-клеток; через несколько минут после его вливания они уже не выявляются.
Терапевтическая эффективность муромонаба-CD3 в плане купирования острого отторжения пересаженных органов, по-видимому, связана со способностью лекарства блокировать разрушение аллотрансплантатов цитотоксическими Т-клетками реципиента. Однако первая доза муромонаба-CD3 фактически активирует образование Т-клеток лимфатическими узлами.
- Реакция на первую дозу. В течение 1 ч после введения муромонаба-CD3 наблюдается повышение плазменного и сывороточного уровней интерлейкина-2, гамма-интерферона и альфа-фактора некроза опухолей: это так называемый "синдром высвобождения цитокинов", который, возможно, говорит о стимуляции Т-клеток.
Затем, через 2 ч после введения муромонаба-CD3 Т-клетки, экспрессирующие антигены CD3, CD4, CD8, CD38 и CD58, исчезают из кровотока. Интерлейкин-2 может индуцировать повышение проницаемости эндотелия, приводящее к синдрому протекания сосудов и образованию местного отека, поскольку стимулирует образование других цитокинов (интерлейкина-1, альфа-фактора некроза опухолей, лимфотоксинов и гамма-интерферона).
- Асептический менингит. Этиология асептического менингита не ясна. Разрушение циркулирующих Т-клеток, возможно, приводит к высвобождению веществ, привлекающих лимфоциты в цереброспинальную жидкость и индуцирующих воспаление.