Тиоацетазон — одно из основных противотуберкулезных средств в развивающихся странах. В США им не пользуются, но это средство широко применяется в Китае, Эфиопии и Индии, главным образом в сочетании с изониазидом. Тиоацетазон завоевал и продолжает сохранять популярность благодаря своей дешевизне. Это лекарство особенно токсично для ВИЧ-инфицированных пациентов. Отдел ВОЗ по борьбе с туберкулезом не рекомендовал назначать его лицам с повышенным риском ВИЧ-инфекции. Основные токсические эффекты тиоацетазона проявляются на уровне кожи, желудочно-кишечной и центральной нервной систем. Его применение приводило к летальным исходам. Nunn и соавт. представили подробный обзор собранных на сегодняшний день данных о тиоацетазоне.
а) Структура и классификация. Тиоацетазон — один из представителей семейства тиосемикарбазонов. Его эмпирическая формула С10Н12N3ОS, а химическое название — 4-ацетиламидобензальдегида тиосемикарбазон. Молекулярная масса равна 236,3. Тиоацетазон структурно сходен с токсичным антагонистом гистамина метиамидом (у обоих в боковой цепи есть тио-мочевинная часть) и близок к тиадиазолсодержащим сульфаниламидам.
Этот агент продают также под названиями TBI, тиоацетазон -Р-ацетиламидобензальдегида тиосемикарбазон и амитиозон.
б) Применение. Тиоацетазон — это синтетическое соединение, которое применяется перорально, но не выпускается в стандартной форме.
Это средство применяют при лечении туберкулеза как агент "третьей линии обороны" (наряду с этионамидом, циклосерином, канамицином, капреомицином и биомицином). Его главная роль — предупреждать развитие резистентности к другим лекарствам, особенно изониазиду.
Исходя из скорости снижения плазменной концентрации тиоацетазона было рассчитано, что после прекращения приема он способен подавлять размножение Mycobacterium leprae в течение только 3 сут.
в) Терапевтическая доза. Тиоацетазон назначают перорально в дозе 150 мг/сут.
г) Токсичная доза. Интоксикация и смерть возможны после применения терапевтической дозы.
д) Токсикокинетика тиоацетазона:
- Всасывание. Пиковые плазменные концентрации при ежедневном применении достигаются в течение 4—5 ч и составляют в среднем 1,8 мкг/мл. Уровень 0,4 мкг/мл подавляет на 75—100 % Mycobacterium tuberculosis.
- Выведение. Главный путь метаболизации — это, вероятно, гидроксилирование кольца и последующая конъюгация с глюкуроновой кислотой. Примерно 20—35 % тиоацетазона выводится с мочой в исходном состоянии. Период полувыведения близок к 12—14 ч. Концентрация в крови снижается в 2 фазы, и спустя 24 ч период полувыведения составляет 21,5 ч.
е) Взаимодействие лекарственных средств. Тиоацетазон потенцирует у некоторых пациентов ототоксичность стрептомицина. Примерно через 6 нед приема при одновременной стрептомициновой терапии развивается головокружение.
ж) Механизм действия тиоацетазона. У ВИЧ-инфицированных пациентов, по-видимому, нарушено аиетилирование, и это расстройство усиливается по мере развития иммуносупрессии. Тиоацитазон метаболизируется до своего гидроксиламина. Детоксикация этого производного нарушается, особенно при дефиците глутатиона, обычном при ВИЧ-инфекции. Либо сам тиоацетазон, либо какой-то его реактивный метаболит обусловливает кожные аллергические реакции при лечении больных туберкулезом независимо от их ВИЧ-статуса.
з) Клиническая картина отравления тиоацетазоном:
- Влияние на желудочно-кишечный тракт. Примерно у 10 % пациентов, принимающих ежедневно 200 мг тиоацетазона, наблюдаются тошнота, рвота и анорексия, причем частота этих расстройств растет с повышением дозы.
- Влияние на глаза. Обычен конъюнктивит, но не в тяжелой форме.
- Кожные реакции. Кожные проявления можно разделить на легкие (неосложненный зуд, угреподобная сыпь, кореподобная эритема), умеренные (обширные макулоэритематозные высыпания, крапивница, пурпура) и тяжелые (эритродермия, синдром Стивенса — Джонсона, синдром Лайелла).
- Влияние на центральную нервную систему. Наблюдались головокружение, припадки, хорееподобные движения и отек мозга.
- ВИЧ-положительные пациенты. У ВИЧ-положительных пациентов повышен риск тяжелых кожных реакций, гиперчувствительности и летального исхода.
и) Лабораторные данные отравления тиоацетазоном:
- Аналитические методы. Концентрации тиоацетазона в плазме и моче можно определять ультрафиолетовым, колориметрическим и флюорометрическим методами, чувствительность которых варьирует от 0,3 до 0,6 мкг/мл. Однако предпочтительным аналитическим методом является жидкостная хроматография высокого разрешения, использующая колонку с обращенной фазой и ультрафиолетовую детекцию. Его чувствительность для проб мочи и сыворотки составляет 3 нг/мл.
- Уровни в крови. Токсические эффекты не коррелируют с уровнем лекарства в крови.
- Аномалии. В случае гепатотоксичности могут повышаться сывороточные уровни трансаминаз.
к) Лечение отравления тиоацетазоном. Лечение токсических последствий применения тиоацетазона симптоматическое и поддерживающее. Антидоты не известны.
