Отравление диданозином (ддИ, 2',3'-дидезоксиинозином) и его побочные эффекты
Диданозин (ддИ, 2',3'-Дидезоксиинозин), аналог пуринового нуклеозида, является мощным ингибитором репликации ВИЧ в культуральных системах и, по-видимому, перспективным средством против ВИЧ-инфекции у человека. Предполагается корреляция между клинической реакцией на диданозин (антиген р24, количество CD4-клеток) у детей с симптоматической ВИЧ-инфекцией и плазменной концентрацией лекарства.
Это предпочтительное средство лечения взрослых и детей с тяжелой ВИЧ-инфекцией при непереносимости зидовудина или ухудшении состояния, несмотря на его применение. Передозировки диданозина не известны.
а) Терапевтическая доза. Диданозин назначают взрослым в дозах 250 мг 2 раза в день или 10 мг/кг в сутки, снижая количество в зависимости от массы тела. Дозы для детей устанавливают с учетом площади поверхности тела: <0,4 м2 — 25 мг 2 раза в день; 0,5—0,7 м2 — 50 мг 2 раза в день; 0,8—1,0 м2 — 75 мг 2 раза в день; 1,1—1,4 м2 — 100 мг 2 раза в день.
Экспериментальные дозы варьировали от 0,4 мг/кг каждые 12 ч до 33 мг/кг каждые 12 ч.
б) Токсикокинетика. Всасывание ципрофлоксацина резко снижается при одновременном введении диданозина. Это взаимодействие объясняется образованием невсасываемых комплексов между катионами магния и алюминия и молекулой ципрофлоксацина.
в) Клиническая картина отравления диданозином:
- Внутривенное введение. Отмечались слабый флебит, макулопапулезная сыпь, сердцебиение и легкая головная боль.
- Пероральный прием. Основные токсические эффекты — панкреатит (обычно нелетальный) и периферическая невропатия у пациентов, получающих более 20 мг/кг в сутки.
- Влияние на нервную систему. Периферическая невропатия (боль, жжение, неприятное ощущение в подошвах) — главный ограничивающий дозу побочный эффект у пациентов, получающих дозу диданозина более 20 мг/кг в сутки. Наблюдались также припадки и электролитные аномалии.
У одного взрослого пациента, получавшего один раз в день 12 мг/кг, развилась молниеносная печеночная недостаточность с летальным исходом.
- Влияние на глаза. Сообщалось об амблиопии, диплопии, атрофии зрительного нерва и слепоте.
- Влияние на сердце. Отмечались нарушения проводимости и остановка сердца. После 2—3 мес терапии развивалась сердечная недостаточность. Отмена лекарства приводила к улучшению.
г) Лабораторные данные отравления диданозином:
- Аналитические методы. Для количественного определения 2',3'-дидезоксиино-зина в плазме, моче и цереброспинальной жидкости человека применяют метод жидкостной хроматографии высокого разрешения со спаренными ионами. Его чувствительность соответствует 0,1 мкмоль/л.
- Уровни в крови. Наблюдались повышение сывороточных уровней трансаминаз, триглицеридов, амилазы и глюкозы, а также гиперурикемия и гипокалиемия. У некоторых пациентов увеличивается количество нейтрофилов, лимфоцитов и гемоглобина. Наряду с гипокалиемией отмечались гипокальциемия и гипомагниемия. Тяжелые электролитные аномалии сочетались с припадками и остановкой сердца.
д) Лечение отравления диданозином. Лечение передозировки (как пероральной, так и внутривенной) симптоматическое и поддерживающее, сходное с назначаемым при передозировках других синтетических антивирусных аналогов природных нуклеозидов (ацикловира, ганцикловира, зидовудина).
Ранняя (в течение первого часа) очистка желудка снижает вероятность повышения концентрации лекарства в крови до токсичного уровня. Экстракорпоральные процедуры (гемодиализ, гемоперфузия) в принципе полезны (низкий объем распределения). Антидоты не известны.
Противопоказано одновременное применение средств, которые могут привести к панкреатической интоксикации, в частности пентамидина, сульфаниламидов, алкоголя и циметидина. Пациентам с диагностированной сердечной дисфункцией необходим тщательный кардиомониторинг.
ддЦ — дидезоксицитидин; ддИ — дидезоксиинозин; ИН — информации нет; ЦСЖ — цереброспинальная жидкость.
* Типичная однократная пероральная доза для взрослых. Для ддИ — репрезентативная доза, исследовавшаяся в фазе I испытаний.
Перорально ддИ применяют с антацидами. Дозу ацикловира изучали в сочетании с зидовудином (100 мг), поскольку возможно синергическое антиВИЧ-действие.
** Измерялось через 2—4 ч после приема дозы. *** При стационарной концентрации в плазме.
**** Рибавирин накапливается также в эритроцитах, где может обнаруживаться в течение нескольких недель.
***** Это отношение для рибавирина оценивали через несколько недель лечения. Время (ч), прошедшее между введением дозы и взятием проб жидкостей, неизвестно.
