Отравление лекарствами для лечения ВИЧ, СПИДа и их побочные эффекты
Yarchoan и соавт. обобщили свойства нуклеозидных аналогов и их метаболитов.
У больных СПИДом часто наблюдаются лекарственные взаимодействия с неблагоприятными побочными эффектами, поскольку этим лицам обычно назначают сразу несколько сильных средств. Краткий обзор таких взаимодействий с указанием риска применения различных агентов при беременности и грудном вскармливании представлен в таблице ниже. Lee и Safrin посвятили этому вопросу всеобъемлющий обзор.
а) Клиническая картина отравления препаратами для лечения ВИЧ и СПИДа:
- Ятрогенные реакции. У ВИЧ-инфицированных лиц высока распространенность ятрогенных реакций (например, сыпи, аллергии, панкреатит), особенно при использовании три-метоприма-сульфаметоксазола, амоксициллина/клавуланата и талидомида. В острой стадии СПИД-ассоциированных заболеваний повышенная частота таких отрицательных реакций, возможно, объясняется нарушением метаболизма лекарств, однако специфические механизмы этого явления не выяснены.
- Кожные реакции. ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие сразу несколько лекарств, по-видимому, предрасположены к развитию синдрома Стивенса—Джонсона, токсического эпидермального некролиза и синдрома ошпаренной кожи, особенно если и в анамнезе у них отмечались ятрогенные кожные реакции. Наиболее распространена генерализованная кореподобная экзантема, появляющаяся через 7—10 сут после начала лечения и быстро проходящая при его отмене.
Для более точной оценки факторов риска острого развития нежелательных кожных реакций необходимы долговременные катамнестические исследования.
ддЦ — дидезоксицитидин; ддИ — дидезоксиинозин; ИН — информации нет; ЦСЖ — цереброспинальная жидкость.
* Типичная однократная пероральная доза для взрослых. Для ддИ — репрезентативная доза, исследовавшаяся в фазе I испытаний.
Перорально ддИ применяют с антацидами. Дозу ацикловира изучали в сочетании с зидовудином (100 мг), поскольку возможно синергическое антиВИЧ-действие.
** Измерялось через 2—4 ч после приема дозы. *** При стационарной концентрации в плазме.
**** Рибавирин накапливается также в эритроцитах, где может обнаруживаться в течение нескольких недель.
***** Это отношение для рибавирина оценивали через несколько недель лечения. Время (ч), прошедшее между введением дозы и взятием проб жидкостей, неизвестно.
б) Клинические испытания, связанные со СПИДом. Поисковая база данных по этому вопросу составлена Информационной службой по клиническим испытаниям, связанным со СПИДом (AIDS Clinical Trials Information Service) при Службе общественного здравоохранения США (U. S. Public Health Service). Обращаться за справками можно в Роквилл (штат Мэриленд) по адресу: Р. О. Box 6421, Rockville, MD 10 850; телефон: l-800-TRIALS-A; факс: 1-301-738-6616.
в) Реакции на триметоприм + сульфаметоксазол. Частота тяжелых отрицательных реакций (кожная сыпь, цитопения, гепатотоксичность, рвота, диарея) на применение триметоприма сульфаметоксазола у больных СПИДом гораздо выше (40—80 %), чем у прочих пациентов. Некоторые данные указывают на гидроксиламиновые производные сульфаметоксазола как на реактивные метаболиты, предрасполагающие к таким реакциям. Для ВИЧ-положительных индивидов характерна системная недостаточность глутатиона, что, возможно, ослабляет связывание этих метаболитов и ведет к усилению их воздействия на организм.
г) Панкреатит. Среди причин панкреатита у больных СПИДом называют применение диданозина, пентамидина, триметоприма/сульфаметоксазола, а также ВИЧ-ассоциированные заболевания, например, цитомегаловирусную инфекцию, микобактериоз, криптоспоридиоз и опухоли.
д) Влияние на нервную систему. Психиатрические и неврологические побочные эффекты от лекарств, применяемых при ВИЧ-ассоциированных заболеваниях, перечислены в таблице ниже. Делирий при СПИДе возможен в результате интоксикации (например, снотворными средствами, опиатами, фенциклидином, алкоголем), а также синдрома алкогольной или наркотической абстиненции.
Экстрапирамидные симптомы. Больные СПИДом, принимающие антагонисты дофамина, по-видимому, более предрасположены к развитию экстрапирамидных симптомов, чем психотические пациенты без СПИДа. Нейролептики при СПИДе следует применять осторожно и в дозах ниже стандартных.
е) Патофизиология. Активность цитохрома Р450, тесно связанного с биотрансформацией лекарств, при некоторых вирусных инфекциях человека и животных снижается. Это объясняется продуцированием интерферона и ингибированием синтеза цитохрома Р450 на дотрансляционной стадии.
д) Антидоты и глутатион при ВИЧ-инфекции:
- Диэтилдитиокарбамат (дитиокарб). Одно из контролируемых катамнестических исследований позволяет предположить, что дитиокарб снижает распространенность оппортунистических инфекций у симптоматических ВИЧ-пациентов и ослабляет лимфаденопатию и спленомегалию. Дитиокарб является сильным антиоксидантом.
- N-ацетилцистеин (АЦЦ) и глутатион. Herzenberg и соавт. в Станфордском университетеи Buhl и соавт. продемонстрировали снижение уровня глутатиона в иммунной системе больных СПИДом. По-видимому, глутатион необходим для функционирования натуральных клеток-киллеров и важен для опосредованной лимфоцитами цитотоксичности. Вероятно, он защищает клетки от реактивных кислородсодержащих производных. Дефицит глутатиона и окислительное поражение тканей наблюдаются при отравлении ацетаминофеном, респираторном дистресс-синдроме взрослых, идиопатическом легочном фиброзе и СПИДе. Глутатион служит основным источником плазменного цистеина.
У больных СПИДом в плазме низкие концентрации цистеина и кислоторастворимых тиолов. Глутатион, его сложный эфир и N-ацетилцистеин (АЦЦ) подавляют экспрессию ВИЧ, ослабляют синтез ВИЧ-белков и ВИЧ-РНК. Применение высоких доз ацетаминофена при ВИЧ-инфекции, безусловно, требует серьезного анализа риска.
Кроме тиольных продуктов, на роль анти-ВИЧ-агента претендует пеницилламин, однако соответствующих клинических контролируемых испытаний не проводилось.
Дефицит глутатиона и медленное ацетилирование ряда лекарств чреваты ятрогенной аллергией. Острая стадия ВИЧ-инфекции характеризуется пониженной скоростью ацетилирования триметоприма/сульфаметокса-зола и дапсона. У ВИЧ-положительных пациентов отмечались также гиперреактивность на ужаления насекомых.
е) Внезапная смерть. Следует помнить, что внезапная смерть ВИЧ-положительных наркоманов не обязательно является результатом передозировки. К другим возможным ее причинам относятся, например, пневмонит и энцефалит.
