Флумазенил представляет собой специфичный антагонист бензодиазепинов в зоне их связывания с рецепторами. Принимавшие его пациенты должны тщательно наблюдаться по поводу возможных нарушений дыхания и кровообращения. Его применение не устраняет необходимости интенсивной симптоматической и поддерживающей терапии, нужной в любом случае передозировки бензодиазепинов. Летальные исходы известны при передозировке смесей этого вещества с другими агентами.
а) Структура и классификация. Флумазенил — это имидазобензодиазепин, близкий к мидазоламу. Переводной коэффициент равен 3,30. Для перевода из системы СИ нмоль/л: 3,30 = нг/мл. Для перевода в систему единиц СИ нг/мл х 3,30 = нмоль/л.
В Европе флумазенил продается под названиями R015-1788 и Anexate, а в США - Romazicon.
б) Применение:
1. У пациентов, лечащихся от столбняка, флумазенил устраняет бензодиазепиновую передозировку.
2. Флумазенил неэффективен, если седативный эффект не индуцирован, например, каким-либо агонистом бензодиазепинов, а также при коме, вызванной только трициклическими антидепрессантами или барбитуратами.
3. У пациента в коме, вызванной болезнью печени и передозировкой бензодиазепина, флумазенил может облегчить диагностику, устранив фармакогенный компонент.
4. При коме, обусловленной передозировкой смеси лекарств, флумазенил снимает бензодиазепиновый компонент угнетения центральной нервной системы и может облегчить диагностику. Однако, поскольку его прием связан с риском эпилептических припадков, аритмий и абстинентных симптомов, он не показан пациентам с комой неясной этиологии и возможным пероральным приемом смеси токсинов.
5. Возможно, флумазенил полезен при лечении острой печеночной энцефалопатии, сочетающейся с повышенной концентрацией агонистов бензодиазепинов.
6. Флумазенил снимает седативный эффект бензодиазепинов, но не всегда эффективен при лечении индуцированного бензодиазепинами угнетения дыхания.
7. Флумазенил устраняет симптомы передозировки золпидема.
8. Флумазенил уменьшает потребность в эндотрахеальной интубации некоторых пациентов, хотя и не устраняет ее полностью. При его применении всегда требуется респираторный и гемодинамический мониторинг. В ряде случаев он может также снизить потребность в промывании желудка, аппаратном дыхании, катетеризации артерии и мочеточника, частой пассивной смене положения, компьютерной томографии головного мозга, посеве крови, поясничной пункции и электроэнцефалографии.
9. При коме неясной этиологии медленное введение 1 —2 мг флумазенила иногда помогает диагностировать ее фармакогенный характер с существенным бензодиазепиновым компонентом. Положительная реакция может исключить необходимость токсикологического скрининга, компьютерной томографии и т. д. Пришедшего в себя пациента можно просто спросить о принятых им лекарствах.
10. Флумазенил купирует некоторые церебральные эффекты летучих анестетиков у животных, в частности изофурана, но не галотана.
11. При угнетении дыхания, вызванном комбинированным приемом бензодиазепина и опиоида, флумазенил способен устранить бензодиазепиновый компонент, но угнетение дыхания сохранится из-за действия опиоида.
12. Флумазенил позволяет прервать седативное действие в диагностических целях или полностью устранить бензодиазепиновую седатацию.
13. Применение флумазенила иногда позволяет снизить затраты на лечение. Однако при наличии соответствующих показаний дорогостоящие процедуры все же следует провести.
14. Флумазенил применяли при эмпирическом лечении неспецифических нарушений психического состояния, в основном при подозрении на передозировку лекарств. Хотя он эффективно купирует седативное действие диазепама, индуцированное последним угнетение гипоксической вентиляторной стимуляции он снимает лишь частично.
15. Флумазенил потенциально полезен в тех случаях, когда бензодиазепиновая седатация при местной анестезии становится избыточной или внезапно ненужной, например при вызванном бензодиазепином парадоксальном возбуждении, когда амбулаторная операция требует быстрого полного прояснения сознания больного.
в) Явные клинические показания к применению флумазенила:
1. Флумазенил снимает седативный эффект и антероградную амнезию, вызванные мидазоламом. На ретроградную амнезию он не влияет.
2. Флумазенил устранил рецидивирующее апноэ у новорожденного, чья мать в пренатальном периоде перорально принимала бензодиазепины.
3. Флумазенил применялся для приведения в сознание пациента во время операции по артродезу позвонков.
г) Отдельные случаи применения:
1. Передозировка хлоралгидрата.
2. Как антагонист зопиклона.
3. Как антагонист зопилдема.
4. Парадоксальная реакция на бензодиазепины.
5. При трансуретральной резекции для различения дезориентации, вызванной водной интоксикацией, и действия бензодиазепинов.
6. Баклофен — один из агонистов ГАМК-рецепторов. Возможно, флумазенил влияет на индуцированную баклофеном кому.
7. Вызванное бензодиазепинами угнетение сердечнососудистой функции можно купировать флумазенилом.
8. Полезным тестом при дифференциальной диагностике энцефалопатии иногда является реакция пациента на введение антагониста бензодиазепинов.
9. Иногда флумазенил устраняет острую дистонию, индуцированную мидазоламом.
10. Флумазенил (3 мг) индуцирует ослабление межприпадочной эпилептической активности на электроэнцефалограмме. В высоких дозах он способен оказывать противосудорожное действие при генерализованных припадках.
11. Передозировка карбамазепина.
12. Кетаминовая анестезия.
13. Флумазенил применяют как "диагностический инструмент" при парадоксальной реакции на бензодиазепины.
14. Флумазенил использовали для возвращения пациента в полное сознание при завершении обычно не приводящей к его потере процедуры. Вероятно, это указывает на происшедший в ходе вмешательства инсульт.
15. Флумазенил иногда помогает пациенту отвыкнуть от аппарата исскусственной вентиляции.
16. Флумазенил может быть полезен маленьким детям в коматозном состоянии, вызванном пероральным приемом одних только диазепинов.
17. Флумазенил иногда помогает предупредить или устранить толерантность к бензодиазепиновым агонистам.
д) Неподтвержденные данные:
1. Сообщения о применении флумазенила при передозировке этанола разрозненны и не подтверждены контролем. Хроническое злоупотребление алкоголем, возможно, увеличивает количество и реактивность бензодиазепиновых рецепторов. Флумазенил не ослабляет угнетения центральной нервной деятельности, индуцированного этаноловой интоксикацией, и не влияет на ход выздоровления от нее больного.
2. Большие дозы флумазенила оказывают противосудорожное действие. Сообщалось о купировании им эпилептических припадков.
3. В отношении печеночной энцефалопатии, молниеносной печеночной недостаточности и печеночной комы разрозненные сообщения противоречивы. Пробуждающее действие флумазенила при печеночной энцефалопатии, возможно, служит прогностическим показателем, говорящем о выживании больного в ближайшее время, когда его состояние очень тяжелое.
4. Флумазенил не влияет на действие таких веществ, как опиаты и барбитураты, т. е. тех, которые не связываются с бензодиазепиновыми рецепторами.
5. Флумазенил применялся при бензодиазепиновой абстиненции, но может ускорять ее развитие у лиц, хронически злоупотребляющих бензодиазепинами.
е) Лекарственные формы. Флумазенил продается в США в виде раствора концентрацией 0,1 мг/мл во флаконах емкостью 5 и 10 мл.
з) Терапевтическая доза. Для купирования седативного эффекта, не сопровождающегося потерей сознания, или при общем наркозе внутривенно вводят начальную дозу 0,2 мг за 15 с, повторяя несколько раз с интервалом в 1 мин до суммарной дозы 1 мг.
При передозировке бензодиазепина вводят 0,2 мг флумазенила за 30 с, а затем еще 0,3 и по 0,5 мг с интервалом в 1 мин до максимальной дозы 3 мг (некоторые пациенты получали до 5 мг).
При рецидивирующем седативном эффекте 0,2 мг флумазенила вводят внутривенно по показаниям до суммарной дозы 1 мг/ч или непрерывно вливают со скоростью 0,5 мг/ч. Пациенты, седатация которых вызвана главным образом бензодиазепинами, могут оставаться в сознании без дальнейшего лечения.
Многие после такого пробуждения вновь теряют сознание, но их легко привести в себя и поддерживать в бодрствующем состоянии повторными инъекциями флумазенила. Адекватная доза для детей не установлена. Недавно сообщалось о введении им 0,01 мг/кг. На детей флумазенил, вероятно, действует дольше (до 9 ч), чем на взрослых.
Отсутствие у пациента, потерявшего сознание по неизвестной причине, реакции на внутривенные дозы флумазенила свыше 5 мг, скорее всего, указывает на действие агентов небензодиазепиновой природы или на иную этиологию его состояния.
Передозировка только бензодиазепинов требует для купирования симптомов низкой дозы флумазенила: 0,5— 0,7 мг. При передозировке смеси лекарств эта доза выше — от 0,8 до 2 мг. Для новорожденного с рецидивирующим апноэ ударная доза составляет 0,02 мг/кг внутривенно, после чего вводят поддерживающую дозу 0,05 мг/кг в I ч в течение 6 ч или проводят непрерывное вливание со скоростью 0,5 мг/ч.
Пациент должен находиться в отделении интенсивной терапии. Примерно 1/3 пострадавших от тяжелой бензодиазепиновой передозировки снова впадают в кому вскоре после эффективной инъекции флумазенила. У некоторых пациентов, особенно пожилых, когда приступают к непрерывному вливанию, наблюдаются симптомы сильной повторной седатации или нарушения вентиляции.
Медленное капельное введение лекарства при тщательном наблюдении персонала помогает избежать тревоги и возбуждения, поэтому оно предпочтительнее больших разовых доз. После пробуждения пациентов нужно следить за возможным возобновлением седативного эффекта и реакцией тревоги. Если в анамнезе указаны эпилептические припадки или клинические данные говорят об их высокой вероятности, флумазенил противопоказан.
Относительным противопоказанием является также электроэнцефалограмма, типичная для отравления трициклическими антидепрессантами. Перед началом флумазениловой терапии необходима коррекция любых тяжелых гемодинамических и дыхательных аномалий.
Продолжительность действия введенной однократно дозы флумазенила обычно не превышает 1 ч. Часто требуются его повторные дозы, если не считать купирования эффекта быстродействующих бензодиазепинов, например триазолама, а в ряде случаев — непрерывное внутривенное вливание. Респираторный и гемодинамический мониторинг необходим во всех случаях.
Флумазенил позволяет сделать промывание желудка и введение активированного угля, повысив безопасность этих процедур, не снижая необходимости в эндотрахеальной интубации. Он проясняет сознание, стимулирует возобновление защитных рефлексов дыхательных путей и снижает вероятность легочной аспирации.
и) Токсикокинетика флумазенила:
- Всасывание. Биодоступность флумазенила при пероральном потреблении низка (16 %) из-за интенсивной метаболизации на стадии первого прохождения. Средняя максимальная концентрация 70,1 мг/мл достигается через 0,64 ч. После внутривенного введения 10 мг флумазенила полупериод распределения составляет 4,5 мин. Связанная с белками фракция флумазенила соответствует приблизительно 40—50 %.
Связывание его с бензодиазепиновым рецептором схематично показано на рисунке. Время достижения динамического равновесия при введении флумазенила близко к 5 ч. Явных причин для непрерывного вливания вместо повторных доз как будто не существует. Продолжительность действия после однократной внутривенной инъекции варьирует от 15 до 140 мин в зависимости от введенного количества. Пиковые уровни флумазенила, необходимые для снятия индуцированной бензодиазепинами комы, составляют 20—25 нмоль/л (6 нг/мл). Поддерживающие концентрации флумазенила соответствуют примерно 10—20 нмоль/л.
- Распределение. Начальный объем распределения равен 16 л (около 0,2 л/кг), а объем распределения на равновесной стадии — 64,8 л (примерно 1 л/кг). После первоначального распределения через церебральный кровоток флумазенил захватывается серым веществом головного мозга (корой больших полушарий, мозжечком, таламусом и базальными ганглиями). Церебральный уровень флумазенила снижается вдвое каждые 25—38 мин.
- Выведение. Период полужизни после перорального приема составляет 0,88 ч у нормального пациента и 1,3 ч при циррозе печени. При внутривенном применении соответствующие показатели равны 0,79 и 1,4 ч. При хроническом заболевании легких период полужизни увеличивается в 2—4 раза параллельно такому же снижению плазменного клиренса.
Менее 0,2 % внутривенной дозы флумазенила выводится в неизмененном виде с мочой, что говорит об активной метаболизации лекарства. Его метаболиты биологически неактивны. Печеночное выведение быстрое (период полужизни составляет всего 0,9 ч), а общий клиренс плазмы и крови высокий (соответственно 691 и 617 мл/мин). Токсикокинетика флумазенила при передозировке бензодиазепина существенно не меняется. Флумазенил и его метаболиты полностью удаляются из организма за 48—72 ч.
к) Взаимодействие лекарственных средств. Поведение флумазенила не меняется при одновременном введении мидазолама, лоразепама, флунитразепама и алкоголя. У пациентов, страдающих от угнетения дыхания из-за комбинированного действия бензодиазепина и опиоида, флумазенил служит безопасным антагонистом только бензодиазепинового компонента. Это означает, что дыхание не обязательно полностью нормализуется: опиоидный эффект может сохраняться.
л) Беременность и лактация. Флумазенил легко проникает через плаценту. Тератогенного эффекта не наблюдалось, однако рекомендаций по безопасному применению в период беременности также не разработано.
м) Механизм действия. При применении флумазенила не отмечено существенных гемодинамических изменений или повышения плазменных уровней катехоламинов, глюкозы, кортизола, сосудосуживающих агентов и бета-эндорфинов.
- ГАМК-бензодиазепиновый рецепторный комплекс. Один из белковых комплексов на поверхности нервной клетки содержит бензодиазепиновый рецептор, ГАМК-рецептор и хлоридный канал. Эти три участка анатомически различны, но функционально тесно взаимосвязаны. Флумазенил действует на центральную нервную систему (но не на периферические бензодиазепиновые рецепторы), полностью блокируя влияние в ней бензодиазепинов на ГАМКергическое торможение.
Флумазенил не подавляет фармакогенного действия ГАМК, ГАМК-миметиков и барбитуратов, служа антагонистом бензодиазепинов, имидазопиридинов и других соединений, связывающихся с бензодиазепиновыми рецепторами.
Бензодиазепины облегчают тормозное действие ГАМК на пресинаптическом уровне и глицина на постсинаптическом. ГАМК и глицин являются главными тормозными нейромедиаторами. Они играют эту роль в 50—75 % всех синапсов центральной нервной системы. Действие бензодиазепинов на свои рецепторы конкурентно ингибируется флумазенилом.
Бензодиазепины повышают сродство ГАМК к ее рецепторам и усиливают сопряжение последних с хлоридными каналами. Когда эти каналы открыты, хлорид-ион диффундирует внутрь клетки по градиенту концентрации и гиперполяризует ее мембрану. Гиперполяризованная мембрана нейрона менее чувствительна к возбуждению.
