а) Терапевтическое применение. Среди побочных эффектов применения флумазенила отмечались тошнота, головокружение, головная боль, ухудшение зрения, усиленное потоотделение, тревожное состояние и приступы паники. Желудочковая тахикардия может быть индуцирована эпилептическими припадками, приводящими к повышению уровней циркулирующих катехоламинов и, возможно, гиперкапнии и гипоксии. При сенсибилизации сердца каким-нибудь трициклическим антидепрессантом не исключено развитие аритмий.
У пациентов, получающих флумазенил по поводу бензодиазепиновой передозировки, долговременной седатации, интоксикации несколькими средствами и комы, не обусловленной бензодиазепиновой передозировкой, наблюдались также возбуждение, неспецифический дискомфорт, слезливость, тревожное состояние и ощущение холода.
б) Эпилептические припадки. Эпилептические припадки и острое тревожное состояние при использовании флумазенила отмечались у пациентов с бензодиазепиновой зависимостью, особенно при одновременной передозировке трициклических антидепрессантов. Флумазенил антагонистически действует на противосудорожные свойства бензодиазепинов и может стимулировать эпилептогенную активность трициклических антидепрессантов, как и любого другого вызывающего эпилептические припадки средства.
Он способен провоцировать такие припадки у эпилептиков в присутствии конвульсогенных лекарств, как трициклические антидепрессанты, и вызвать судороги при использовании вместе с изониазидом. Он также может индуцировать повышение внутричерепного давления у пациентов, перенесших тяжелую травму головы.
в) Абстиненция. Пациенты с зависимостью от бензодиазепинов на острой стадии отмены последних могут испытать абстиненцию в послеоперационной палате, когда флумазенил применяют для выведения их из общего наркоза. Возвращение сознания после случайной передозировки бензодиазепинов может быть вызвано стремительным развитием толерантности, а не метаболизацией лекарства. В этом случае "запоздалое" применение флумазенила, по-видимому, с большей вероятностью приводит к абстинентной реакции, чем его использование незадолго до развития полной картины бензодиазепиновой интоксикации.
Флумазенил стимулирует появление симптомов абстиненции (возбуждение, буйство), для купирования которых могут потребоваться очень высокие дозы диазепама.
г) Аритмии. Флумазенил способен провоцировать сердечные аритмии у пациентов с передозировкой одновременно бензодиазепина и трициклического антидепрессанта. Известен случай брадикардии с последовавшими за ней асистолией и смертью пациента, принявшего внутрь такую смесь и получившего флумазенил. Доза 500 мкг флумазенила, введенная для купирования действия темазепама, привела к полной блокаде сердца в течение 1 мин; после введения этому пациенту атропина синусовый ритм восстановился.
Флумазенил не защищает от хлоралгидратного аритмогенеза. Есть сообщение о нелетальной желудочковой тахикардии после введения флумазенила пациенту, перорально принявшему смесь хлоралгидрата с бензодиазепином. Применение флумазенила сопровождалось также и остановкой сердца.
д) Смерть. Летальные исходы отмечены после применения флумазенила по поводу сочетанной передозировки лекарственных средств. Ослабление его купирующего действия сопровождалось рецидивированием картины интоксикации. Флумазенил, снимая седативный эффект бензодиазепинов, не восстанавливает угнетенного ими дыхания. Частичное улучшение состояния больного чревато роковой для него отсрочкой таких жизненно важных для него процедур, как трахеальная интубация и вспомогательная вентиляция.
Рецидив седативного действия после введения флумазенила может характеризоваться сонливостью, слабым помутнением сознания, ступором и комой.
Послеоперационное применение флумазенила чревато чрезмерным усилением боли по мере прояснения сознания. У 1 — 10 % пациентов появляются тошнота и рвота. Больные могут прийти в себя до удаления эндотрахеальной трубки. Чтобы избежать этого, рекомендуется повторно применять низкие дозы флумазенила. У одного больного столбняком, потреблявшего высокие дозы бензодиазепинов, флумазенил, возможно, индуцировал тяжелый тетаноспазм.
Флумазенил приводил к умеренному повышению артериального давления и давления в конце диастолы в левом желудочке у пациентов с ишемической болезнью сердца, принимавших бензодиазепины. Он также способен индуцировать понижение кровяного давления и увеличение частоты сердечных сокращений.
е) Печеночная энцефалопатия. Пероральный прием флумазенила при печеночной энцефалопатии может вызвать острый психоз (тревожное состояние, беспокойство, бессонницу, плаксивость, паническую дезориентацию, галлюцинации и агрессивное антиобщественное поведение). Сывороточный уровень аммония и электроэнцефалограмма при этом иногда остаются без изменений.
ж) Передозировка. Высокие внутривенные дозы, вводимые здоровым добровольцам в отсутствие передозировки бензодиазепина, не приводили к серьезным отрицательным реакциям, симптомам или выявляемым лабораторным путем аномалиям. Купирование действия бензодиазепинов слишком высокими дозами флумазенила способно вызвать тревожное состояние, возбуждение, увеличение мышечного тонуса, гипертензию и, возможно, конвульсии.
- Аналитические методы. Для количественного определения плазменных концентраций флумазенила применяют жидкостную хроматографию высокого разрешения и газожидкостную хроматографию с азотно-фосфорной детекцией. Метод газовой хроматографии — масс-спектрометрии способен выявить концентрации флумазенила в плазме до 1,0 нг/мл. Флумазенил не препятствует определению бензодиазепинов путем иммуноанализа.
- Уровни в крови. Во время ангепатической стадии пересадки печени плазменные уровни флумазенила выше, чем у больных циррозом пациентов и здоровых добровольцев. При циррозе концентрация препарата в плазме повышается.
- Аномалии. Внутривенное введение флумазенила в дозе 10 мг вызывает существенные изменения электроэнцефалограммы.
