Отравление аспирином и другими салицилатами - токсикокинетика
Доступность аспирина расширилась в связи с его потенциальным использованием в качестве профилактического средства от ишемических поражений головного мозга, рака толстой кишки, стенокардии, мигрени и рецидивирующего инфаркта миокарда. Наиболее распространенные препараты приведены в таблице ниже.
а) Эквивалентность аспирину. При пероральном приеме "неаспириновых" салицилатов токсикологу нелегко оценить потенциальную опасность отравления, если концентрация салициловой кислоты в крови еще не определена. Для сравнения можно использовать эквивалентную дозу аспирина (ЭДА). Переводной коэффициент аспирина (ПКА) рассчитывается по следующим уравнениям.
Для твердых веществ (м.м. — молекулярная масса): ПКА = (м.м.аспирина)/(м.м.соединения).
Для жидкостей: плотность соединения = специфичная тяжесть соединения х плотность воды;
ПКА = ((м.м. аспирина) х плотность соединения)/(м.м.соединения).
Этот ПКА используется для расчета ЭДА, т. е. его эквивалентной массы.
Для твердых веществ: ЭДА (мг) = мг салицилата х ПКА.
Для жидкостей: ЭДА (мг) = мл салицилата х ПКА.
Рассчитанные таким образом ЭДА являются достаточно надежным показателем токсичности, если в отношении неаспиринового салицилата выполняются следующие условия: он полностью (100 %) и мгновенно всасывается; он на 100 % превращается in vivo в салициловую кислоту. При таких допущениях сила действия 1 моля любого салицилата, включая аспирин, одинакова. Чем больше отклонение от этих условий, тем меньше применима ЭДА.
Переводные коэффициенты аспирина для других салицилатов приведены в таблице ниже, где указаны также их молекулярная масса, физическое состояние и плотность.
ЭДА — эквивалентная доза аспирина.
* Гидролизуется до 2 молекул салициловой кислоты.
** Не превращается в салициловую кислоту.
Пример 1. Для чистого 100 % неаспиринового салицилата (салицилата натрия) рассчитать ЭДА в случае приема внутрь 5 таблеток по 325 мг: мг (салицилата натрия) х ПКА = ЭДА, или 5 х 325 мг х 1,1252 = 1828,45 мг.
Таким образом, пероральный прием 1625 мг (5 х 325 мг) салицилата натрия эквивалентен дозе аспирина 1828,45 мг.
Пример 2. Для не 100 % чистого неаспиринового салицилата (метилсалицилата в составе винтергринового масла) рассчитать ЭДА в случае приема 10 мл 35 % (масса/объем) препарата: 35 % (масса/объем) = 35 г/100 мл.
Рассчитываем количество чистого метилсалицилата: 35*10/100=3,5 г.
Переводим в миллилитры, используя плотность: 3,5 г/1,184 г/мл = 2,96 мл.
Рассчитываем ЭДА: ЭДА = (мл чистого метилсалицилата) х ПКА (из таблицы ниже), или 2,96 мл х 1,3978 = 4,13 г.
Таким образом, пероральный прием 10 мл 35 % (масса/объем) винтергринового масла эквивалентен дозе аспирина 4,13.
Пример 3. Ребенок с массой тела 10 кг проглотил 5 мл (1 столовую ложку) холинсалицилата, налитую для бабушки. Рассчитать ЭДА для этой дозы. Если принять, что биодоступность холинсалицилата 100 % и использовать ПКА 0,7466 (из таблицы ниже), получим: ЭДА = 870 мг х 0,7466 = 649,54 мг.
б) Глицин при отравлении аспирином и другими салицилатами. Доступность глицина может быть важным фактором образования салицилмочевой кислоты при приеме внутрь салицилата в токсичном количестве. При передозировке аспирина плазменный запас глицина истощается. В такой ситуации пероральный его прием (8 г сначала, а затем по 4 г через каждые 2 ч в течение 16 ч), по-видимому, ускоряет образование салицилмочевой кислоты.
Главная проблема, связанная с применением глицина, — вызываемые им тошнота и рвота. В качестве вспомогательной меры при лечении салицилатного отравления пероральный прием глицина детально не изучался.
После введения токсичной дозы аспирина салицилат экскретируется в виде салицилмочевой кислоты. Похоже, ее образование идет параллельно усилению экскреции гентизиновой кислоты и фенольного глюкуронида салициловой кислоты. Это указывает на постепенное насыщение пути синтеза салицилмочевой кислоты и поднимает вопрос о резервах глицина in vivo при передозировке ацетилсалициловой кислоты.
в) Токсикокинетика отравления аспирином и другими салицилатами:
1. Беременность и лактация: воздействие аспирина и салицилатов на новорожденных. Клинические симптомы интоксикации салицилатами у новорожденных и у взрослых различны. Стимуляция дыхательного центра может вызвать тахипноэ в обеих возрастных группах, однако дыхательный алкалоз у младенцев наблюдается не всегда и бывает кратковременным. Зато гипогликемия под влиянием салицилата развивается у них чаще, чем у детей более старшего возраста и взрослых.
Один ребенок, родившийся в срок у матери, принимавшей внутрь анальгетики, страдал от тахипноэ, респираторного дистресс-синдрома, гипотонии и метаболического ацидоза/дыхательного алкалоза с ацидемией. Во время родов концентрации салицилата в пуповинной и материнской крови составляли 61 и 51 мг/100 мл соответственно. Лекарственный скрининг мочи выявил салицилаты, а их сывороточный уровень на четвертый день достигал 33 мг/100 мл.
Плод концентрирует салициловую кислоту, т. е. отношение концентраций этой кислоты у него и у матери больше единицы. У новорожденного связывается с белками меньшая доля салицилата, т. е. его свободная фракция больше, что увеличивает объем распределения лекарства. Неоднократный прием содержащих аспирин препаратов в конце беременности чреват рождением детей с аномалиями гемостаза, кислотно-щелочным дисбалансом, тахипноэ и гемогликемией.
2. Преэклампсия (гипертензия, индуцированная беременностью) и аспирин. Потребление низких доз (60 мг/сут) аспирина женщинами, предрасположенными к индуцированной беременностью гипертензии, в период с 12-й недели беременности до родов, по-видимому, сочетается с удлинением беременности и увеличением массы тела новорожденного. При этом похоже, что плоду и младенцу кровотечение особо не угрожает.
Впрочем, подтвердить это должны широкомасштабные контролируемые исследования. Дозы аспирина 100 мг/сут, получаемые в III триместре беременности, снижали распространенность индуцируемых ею гипертензии и эклампсии у предрасположенных к таким расстройствам женщин. Побочных эффектов у матерей отмечалось мало, а у их плода не было ни кровотечений, ни нарушений кровообращения.
Тем не менее считается, что аспирин нужно отменить как минимум за 5 дней до предполагаемой даты родов, чтобы свести к минимуму риск индуцированного им аномального кровотечения.
Аспирин не излечивает от слабой индуцированной беременностью гипертензии, но, возможно, предупреждает ее, если начать профилактический прием за несколько недель до появления симптомов преэклампсии. Низкие дозы аспирина не влияют на клиническое течение этой слабой гипертензии, а также не устраняют и не облегчают уже проявившейся преэклампсии. Данных, позволяющих рекомендовать такую терапию всем первородящим женщинам, пока недостаточно, однако они свидетельствуют о целесообразности применения аспирина при повышенном риске токсикоза беременных.
К этой категории относятся женщины со следующими признаками:
• хроническая гипертензия до зачатия;
• аутоиммунные расстройства (особенно системная красная волчанка и волчаночный антикоагулянт);
• положительная реакция на антитела к кардиолипину;
• рецидивирующий токсикоз при последовательных беременностях в анамнезе;
• гипертензия невыясненной этиологии, развивающаяся до 20 нед беременности;
• изолированный скачок давления в I триместре;
• повышенная реактивность артерий, определяемая инфузионным тестом с ангиотензином II.
3. Кровотечения у новорожденных. Катамнестическое исследование младенцев, родившихся не позже 34 нед беременности с массой тела не более 1500 г, показало, что аспирин связан у этой группы с повышенной частотой внутричерепных кровоизлияний. По мнению авторов, прием этого лекарства будущей матерью в последние 3 мес беременности вреден для плода.
4. Врожденные дефекты. Хотя две публикации наводят на мысль о том, что применение аспирина в I триместре беременности повышает риск врожденных пороков сердца, проведенное позднее контролируемое исследование вызвало отсутствие связи между его приемом в начале беременности, когда у плода формируется сердце, и вероятностью возникновения пороков этого органа вообще и в частности, если говорить о стенозе аорты, коарктации, гипоплазии левого желудочка, транспозиции магистральных сосудов или дефектах внутреннего строения.
5. Взаимодействие лекарственных средств. Передозировка трициклического антидепрессанта амоксапина в сочетании с передозировкой аспирина чревата образованием метаболита N-ацетиламоксапина. Это редкий пример соединения, образующегося in vivo путем неферментативного переацетилирования. У женщины в возрасте 46 лет, скончавшейся от сочетанной передозировки, в жидкостях тела при вскрытии обнаружен N-ацетиламоксапин.
Метилсалицилатное масло для наружного применения способно потенцировать антикоагуляционный эффект варфарина. Вероятно, это взаимодействие не связано с уровнем салицилата в крови.
г) Механизм действия аспирина и других салицилатов. При салицилатном отравлении у взрослых иногда наблюдается гиперлактатная ацидемия или гиперкетонемия. Непропорционально пониженная плазменная концентрация бикарбоната, или лактатная фракция, или кетоацидоз во время интоксикации салицилатом должны наводить на подозрения о фоновом расстройстве.
