а) БАЛ и его аналоги. Исследования на животных показали, что менее токсичный гидрофильный аналог БАЛ (димеркапрол, ДМПС) превосходит другие хелатообразующие вещества, БАЛ и ДМЯК (димеркаптоянтарная кислота) с точки зрения предупреждения летального исхода после перорального введения хлорида ртути. И ДМЯК, и ДМПС, по-видимому, превосходят БАЛ и NАПА (N-ацетил-D,L-пеницилламин) в плане ослабления острой токсичности и предотвращения нежелательного распределения перорально введенной ртути, особенно в головной мозг.
б) Димеркапрол (БАЛ). Димеркапрол служит средством выбора при лечении преднамеренного внутривенного введения ртути даже спустя месяцы после первоначальной экспозиции. В это время у пациентов еще сохраняются клинические реакции и, кроме того, обнаруживаются положительные эффекты при анализе ртути в моче и крови. Два пациента выжили после тяжелого отравления элементарной ртутью. Их лечили только средствами поддерживающей терапии.
в) ДМПС (Dimaval — Heyl and Co., Берлин). 2,3-Димеркаптопропан-1-сульфонат (ДМПС) менее токсичен, чем ДМЯК. При пероральном введении 100 мг 2 раза в сутки ДМПС значительно усиливал мочевую экскрецию ртути, а также меди и цинка. ДМПС — лекарственное средство, применяемое в исследованиях в соответствии с рекомендациями FDA (США).
Период полувыведения ртути у 2 рабочих снизился с 33,1 дня до 11,2 дня. У них были повышенные концентрации ртути вследствие экспозиции к избыточному количеству паров элементарной ртути.
- Дозы. ДМПС вводили внутривенно при лечении ртутного отравления в дозе 5 мг/кг (или 6 вливаний по 250 мг внутривенно в сутки), затем перорально вводили 100 мг 2—3 раза в сутки в течение 24 сут.
- Неблагоприятные эффекты. После курса лечения могут развиться макулопапулярные сыпи, многоформная эритема и реакции слизистой оболочки (изъязвления в полости рта).
- Токсикокинетика. Биодоступность пероральной дозы составляет примерно 47 %. Период полувыведения ДМПС составляет около 10 ч, а период полураспада свободного ДМПС около 1,5 ч. После внутривенного или перорального введения ДМПС с мочой в неизмененном виде выводится примерно 10 и 8 % ДМПС соответственно. Кажущийся объем распределения свободного ДМПС в бета-фазе составляет 4 л/кг; объем распределения общего ДМПС — 1,8 л/кг.
г) ДМЯК (сукцимер). ДМЯК (мезо-2,3-димеркаптоянтарная кислота) разрешена FDA (США) к применению для лечения отравлений свинцом у детей с концентрациями металла в крови 45 мкг/100 мл. Доказано, что ее можно применять в качестве противоядия при отравлениях ртутью, мышьяком, кадмием, сурьмой, теллуром, золотом, цинком, никелем, платиной, серебром, кобальтом и оловом.
- Всасывание. При пероральном введении ДМЯК всасывается быстро, но не полностью.
- Распределение. Неизвестно, проникает ли ДМЯК через плацентарный барьер, воздействует ли на репродуктивную способность и оказывает ли вредное действие на плод. Не проводилось исследований ДМЯК с участием женщин, кормящих грудным молоком.
- Выведение. Приблизительно 8—12 % ДМЯК выводится в неизмененном виде с мочой. Основной метаболит ДМЯК в организме человека был идентифицирован как смешанный дисульфид L-цистеина. Период полувыведения ДМЯК составляет 3,2 ч.
- Беременность. ДМЯК (сукцимер) классифицируется как лекарственное средство категории С.
- Доза. Применение 30 мг/кг в сутки в течение 5 дней с последующим введением 20 мг/кг в сутки в течение 14 дней привело к трехкратному усилению выведения ртути с мочой и к снижению концентрации ртути в крови. Более длительный курс терапии или поддерживающая терапия после экспозиции к элементарной ртути может оказать более сильное воздействие на общее выведение ртути из организма.
- Патофизиология. Испытания на животных и клинические исследования показали, что ДМЯК главным образом удаляет ртуть из основного периферического участка отложения — из почек.
д) Ацетилцистеин. Токсическому действию хлорида ртути подвергаются главным образом почки. Небелковая сульфгидрильная группа может непосредственно участвовать во включении ртути в клетки канальцев. Определенную роль в этом процессе играет глутатион. Его высокая концентрация в почечных тканях обусловлена накоплением металла в почках. Исследования на животных показывают, что нефротоксические эффекты хлорида ртути (как функциональные, так и биохимические) или усиливаются при уменьшении количества глутатиона, или предотвращаются при его увеличении.
Возможно, существует синергический эффект между прямым влиянием на память и недостаточностью почечного глутатиона. N-ацетилцистеин стимулирует значительное повышение содержания небелковых сульфгидрильных групп в почках.
е) N-ацетил-D,L-пеницилламин (NАП). N-ацетил-пеницилламин образуется посредством ацетилирования аминогруппы пеницилламина. Он классифицируется как химический препарат и не разрешен для клинического применения в США.
Это перорально принимаемое соединение может быть полезно при относительно нетяжелых отравлениях, явившихся следствием вдыхания неорганической и элементарной ртути, но его подлинную ценность предстоит установить с помощью клинических исследований. D-пеницилламин предотвращает связывание сульфгидрильных групп в крови и образует хелаты как с ртутью, так и со свинцом.
Пеницилламин противопоказан больным с повышенной чувствительностью к пенициллину. N-ацетил-D,L-пеницилламин с успехом применяли для лечения пациентов с нефропатиями, индуцированными неорганической ртутью (тремор, атаксия), и хроническими отравлениями элементарной ртутью.
Хотя ДМЯК, по-видимому, превосходит NАП в отношении усиления выведения ртути с мочой, NАП по-прежнему представляет интерес как средство лечения при отравлениях парами элементарной ртути. Еще одно преимущество ДМЯК по сравнению с NАП состоит в том, что ДМЯК вызывает меньшее число неблагоприятных реакций. Реакции на NАП преимущественно аллергические. При применении ДМЯК в редких случаях отмечается обратимое повышение показателей в тестах функции печени. Роль ДМПС (димеркаптопропансульфоната) при отравлении неорганической или органической ртутью не изучалась. И пероральная, и внутривенная формы усиливают выведение ртути с мочой.
ж) Другие хелатообразующие средства. В ранних исследованиях испытывался метициллин, но значимых данных о его эффективности нет. Испытания на животных показали, что тиоловый хелатообразующий агент альфа-меркапто-бета-(2-фурил)акриловая кислота способна индуцировать биосинтез металлотионеина, который может связывать ртуть и делать его биологически неактивным. Клинических данных об этом соединении пока нет.