Особого упоминания требуют генетические аспекты специфического воспаления, в частности при туберкулезе, имеющего сугубо определенную этиологию (М. tuberculosis) и характерные клинико-морфологические особенности. Выше мы уже касались роли наследственного предрасположения при туберкулезе. Сегодня эта роль не вызывает сомнения и доказана классическими методами клинической генетики.
Особенности распределения антигенов HLA у больных туберкулезом исследовались неоднократно (Хоменко А.Г., 1990; Jiang J. et al., 1983 и др.). При этом описывались достоверные ассоциации предрасположенности к туберкулезу с конкретным HLA-фенотипом, однако, как и следовало ожидать, в разных популяционных группах эти ассоации касались различных антигенов. Интересны сообщения (Хоменко А.Г. и др., 1987, 1990), рассматривающие особенности HLA-антигенного спектра больных туберкулезом, принадлежащих к трем популяциям - русской (жители Москвы и Московской области), узбекской и туркменской.
В русской популяции высокодостоверная ассоциация была найдена с антигеном Cw1 (р<0,001), а также антигенами В5 и В14. Примечательно, что при различии по локусам А и В в отношении локусов С и D (повышение частоты встречаемости антигенов Cwl и DR2) результаты оказались сходными во всех трех популяциях. Эти данные свидетельствуют, что HLA-фенотип может характеризовать восприимчивость к туберкулезу, хотя подчеркивается, что уровень восприимчивости находится под полигенным контролем (Хоменко А.Г. и др., 1987).
Неоднократно предпринимались попытки выявить ассоциации предрасположенности к туберкулезу с антигенами ряда других генетических систем: ABO, Rh, MNSs, P, Нр и др. Например, имеются указания на учащенную выявляемость у больных туберкулезом фенотипов АВ (IV), Rh(-), а также антигена М (Мостовой Ю.М., 1983; Созыкин В.Л. и др., 1979; Campbell A., 1956). Вместе с тем, при анализе распределения у больных антигенов отдельно взятой системы, ассоциации зачастую оказывались несильными и не согласующимися с данными других авторов.
С одной стороны, это можно считать результатом неоднородности обследуемых по этническому составу и другим характеристикам. Однако, с другой стороны, нельзя не согласиться с мнением Авербаха М.М. и соавт. о том, что при поиске генетических маркеров предрасположения к мультифакториальным заболеваниям, то есть таких, в патогенезе которых заинтересованы многие гены, а также факторы внешней среды, наиболее целесообразен комплексный подход, подразумевающий одновременный учет фенотипов различных генетических систем.
Проиллюстрировать сказанное можно, например, данными Ю.М. Мостового и соавт. (1984), которые выявили, что крайне редко встречающееся у здоровых лиц сочетание - Rh(-) P(-)Hpl-l - у больных определяется на порядок (!) чаще. Более того, наличие такой комбинации способствует, как оказалось, развитию деструкции легочной ткани, хронизации течения процесса.
Одним из наименее освещенных аспектов рассматриваемой проблемы остаются нарушения цитогенетического гомеостаза при формировании воспаления. Связь изменений цитогенетического аппарата клеток с воспалением в настоящее время установлена. В частности, в литературе описано повышение уровня хромосомных перестроек при таких воспалительных заболеваниях бронхолегочной системы, как хроничекий бронхит, бронхиальная астма, острая пневмония. Вместе с тем, при-чичинно-следственные взаимоотношения воспалительного процесса и цитогенетических альтераций не до конца ясны.
Такого рода исследования проводились нами на кафедре госпитальной терапии им. акад. М.В. Черноруцкого СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова в содружестве с Институтом цитологии РАН. Полученные результаты выявили в клетках больных бронхиальной астмой достоверное по сравнению со здоровыми повышение частоты аберраций (ХА) и сестринских хроматидных обменов (СХО) (табл. 2), а также изменения ДНК-репаративной активности. Последние заключались в достоверном увеличении интенсивности спонтанного внепланового синтеза (ВС) ДНК и снжениии индекса стимуляции репарации (ИСР) ДНК. ИСР определяли по отношению значений индуцированного ВС ДНК к спонтанному ВС ДНК.
Важно подчеркнуть выявленную нами зависимость степени выраженности цитогенетических изменений от ведущего клинико-патогенетического варианта заболевания. Значения показателей, характеризующих ДНК-репаративную способность клеток, различались у больных атопической и инфекционно-зависимой бронхиальной астмой. Так, значения ИВС ДНК составили соответственно 7,2±0,58 и 5,6±0,56 (р>0,05), а ИСР ДНК - 2,7±0,24 и 2,1±0,13 (р<0,05).
Кроме того, в исследовании, выполненном сотрудниками кафедры госпитальной терапии СПбГМУ (А.К. Солиев, Е.Н. Барабанова, А.Е. Линцов, Б.М. Услонцев) совместно с Институтом цитологии РАН (Е.И. Гентер, В.М. Михельсон) и Санкт-Петербургским научно-исследовательским институтом гематологии и трансфузиологии (Л.Н. Бубнова) была установлена связь уровня ДНК-репаративной способности клеток с HLA-фенотипом. В частности, выявлено, что в клетках больных бронхиальной астмой - обладателей антигена HLA-A1 - значения ИСР ДНК достоверно выше, чем у пациентов, в фенотипе которых данный антиген отсутствует (2,5±0,42 и 1,8±0,14 соответственно, р>0,05).
Среди факторов, способных участвовать в формировании цитогенетических изменений при воспалительной патологии бронхов и легких выделяют следующие: влияние инфекции, включая прямое цитогенетическое действие вирусов, а также косвенные эффекты бактериальных и вирусных агентов; повышенный выброс медиаторов воспаления; эндокринные нарушения, в частности глюкокортикоидная недостаточность и дисбаланс половых гормонов; количественная и функциональная недостаточность клеточного звена имунитета; интенсификация перекисного окисления липидов и депрессия антиоксидантной защиты. Перечисленные и, возможно, некоторые другие гомеостатические нарушения, связанные с воспалением, способны прямо или косвенно влиять на процессы репарации ДНК, нарушение которых рассматривается как один из интегральных механизмов реализации цитогенетических повреждений (Михельсон В.М., 1979; Умнова Н.В., 1986).
Активность системы репарации ДНК сама по себе отражает функциональное состояние иммуноцитов (Сильвестров В.П. и др., 1985). Кроме того, концепция иммунного контроля за цитогенетическим гомеостазом рассматривает цитогенетические нарушения во взаимосвязи с функционированием иммунной системы (распознавание измененных антигенных детерминант клеток с хромосомными нарушениями и их элиминация). Иными словами, при снижении активности иммунной системы закономерно нарастает число клеток с хромосомными перестройками, которые, будучи функционально неполноценными, усугубляют иммунодепрессию, и "порочный круг" замыкается.
Отсюда логично заключить, что изменения цитогенетического гомеостаза являются не только следствием воспалительного процесса, но могут выступать и в качестве участников его формирования, в частности, за счет вклада в несостоятельность функции иммунокомпетентных клеток. Подтверждением сказанного могут служить полученные нами данные о сопряженности клинической эффективности иммунокорригурющей терапии с уменьшением уровня структурных мутаций хромосом в лимфоцитах у больных бронхиальной астмой.
Любопытно отметить, что повышенная частота спонтанных хромосомных повреждений обнаружена также у больных системной склеродермией (Rittner G. et al., 1988). Примечательно, что хромосомные изменения выявлялись не только у больных, но и у здоровых кровных родственников, и были связаны с определенным HLA-гаплотипом.
Данное наблюдение приведено в качестве дополнительного аргумента в пользу возможности первичного патогенетического значения цитогенетических изменений при воспалительной патологии. В контексте рассматриваемой проблемы такими аргументами (по крайней мере, косвенными) может служить установленная нами связь уровня ДНК-репаративной способности клеток с HLA-фенотипом и количества клеток с хромосомными перестройками - с основными клинико-патогенетическими вариантами бронхиальной астмы. Для уточнения возможной патогенетической роли цитогенетических изменений в отношении воспаления бронхов и легких поиск целесообразно продолжить в направлении обследования практически здоровых кровных родственников больных с данной патологией.
Подводя итог всему изложенному выше, можно, как нам представляется, заключить, в частности, следующее.
В развитии воспаления бронхов и легких - на различных этапах его формирования - значительная роль принадлежит генетически обусловленным факторам.
Обращает на себя внимание выраженная неоднородность генетических дефектов, участвующих в развитии даже отдельно взятого варианта воспалительного процесса; это обосновывает необходимость дифференцированного поиска методов и средств лечения.
Генетические факторы способны не только инициировать или поддерживать отдельные этапы формирования воспалительного процесса, но и определять особенности его течения.
Приведенные данные вполне укладываются в представление о биологических дефектах как доклиническом этапе формирования патологического процесса, что, по нашему мнению, применимо не только к воспалению в бронхолегочной системе, но, по-видимому, и к патогенезу любой мультифакториальной патологии.