Гипофункция яичников м.б. результатом неспособности к нормальной пульсирующей секреции гонадотропных гормонов ЛГ и ФСГ. Гипогонадотропный гипогонадизм может возникнуть в случае, если гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось прерывается на гипоталамическом или на гипофизарном уровне.
Механизмы, в результате которых возникает гипогонадотропный гипогонадизм, включают нарушение механизма генерации пульсирующей секреции ЛГ-рилизинг-гормона (также известного как ГнРГ) в гипоталамусе или неспособность гипофиза реагировать секрецией ЛГ и ФСГ. Часто трудно провести различие между выраженной конституциональной задержкой и гипогонадотропным гипогонадизмом.
а) Этиология:
1. Гипопитуитаризм. Гипогонадотропный гипогонадизм наблюдается при множественном дефиците гормонов гипофиза, вызванном пороками развития (напр., септооптической дисплазией, др. дефектами, локализующимися по срединной линии тела), дефектами фактора транскрипции гипофиза, подобными таковому в PROP-1, или поражениями гипофиза, приобретенными постнатально.
У женщин может возникать семейный изолированный дефицит гонадотропных гормонов, связанный с аносмией (синдром Кальманна). Выявлены др. генетические причины гипогонадотропного гипогонадизма. Ген, важный для секреции ЛГ-рилизинг-гормона, называется KISS (он кодирует белок кисспептин). Он играет ключевую роль в развитии клеток, секретирующих ЛГ-рилизинг-гормон. Др. набор генов, который участвует в развитии гипогонадотропного гипогонадизма, — гены нейрокинина В (ТАСЗ) и его рецептора (TAC3R).
У детей с идиопатическим гипопитуитаризмом дефект обнаруживается в гипоталамусе. У таких пациентов введение ГнРГ приводит к повышению уровней ФСГ и ЛГ в сыворотке крови, что доказывает отсутствие повреждений гипофиза.
Гипогонадотропный гипогонадизм встречается реже, чем гипергонадотропный гипогонадизм. Функция яичников может нарушаться в связи с избытком ЛГ при СПКЯ (синдром Стайна-Левенталя).
2. Изолированный дефицит гонадотропных гормонов. Эту гетерогенную группу нарушений комплексно оценивают при помощи стимуляционной пробы с аналогом ГнРГ, а не путем однократного измерения уровней гонадотропных гормонов. У большинства детей гипофиз в норме, а дефект, приводящий к дефициту гонадотропных гормонов, находится в гипоталамусе. У пациентов с гиперпролактинемией, вызванной пролактин-секрети-рующей аденомой гипофиза, часто подавляется секреция гонадотропных гормонов. При развитии МЖ наблюдаются галакторея и аменорея.
Сообщалось о нескольких спорадических случаях аносмии в сочетании с гипогонадотропным гипогонадизмом. Согласно сообщениям, женщины с аносмией и гипогонадизмом также встречаются в группах родственников с синдромом Кальманна, однако гипогонадизм в этих семьях чаще поражает мужчин. Сообщалось о мутациях в гене, кодирующем [3-субъединицу ФСГ и ЛГ.
При некоторых АуР-заболеваниях, таких как синдром Лоренса-Муна-Бидля, синдром множественных лентиго и синдром Карпентера, отмечается дефицит гонадотропных гормонов. У пациентов с синдромом Прадера-Вилли отмечается определенная степень гипогонадотропного гипогонадизма. У женщин с тяжелой талассемией может наблюдаться дефицит гонадотропинов из-за повреждения гипофиза, вызванного хроническим перенасыщением железом, вторичным по отношению к многократным гемотрансфузиям.
Нервная анорексия часто приводит к гипогонадотропному гипогонадизму. Редко у пациентов с дефицитом лептина или дефектами лептиновых рецепторов наблюдается отсутствие полового созревания, обусловленное недостатком гонадотропных гормонов.
б) Диагностика. У пациентов с дефицитом др. тропных гормонов гипофиза диагноз м.б. очевиден. Как и у мужчин, у женщин трудно отличить изолированный гипогонадотропный гипогонадизм от физиологической задержки полового созревания. Многократные измерения ФСГ и ЛГ, особенно во время сна, могут выявить повышение их уровней, что предвещает начало полового созревания.
Стимуляционная проба с гонадотропин-рилизинг-гормоном или одним из его аналогов полезна при постановке диагноза. Патологические проявления у мужчин и женщин с гипогонадизмом включают бесплодие и повышенный риск развития остеопороза.
Рекомендовано определение эстрадиола, ингибина В для ДД гипогонадотропного гипогонадизма и конституциональной задержки полового развития. Девочкам проводят проводят пробу с гестагенами. Методика проведения теста с гестагенами: ЛП, содержащий гестагены: микронизированный прогестерон 200 мг/сут 6 сут или аналог природных гестагенов дидрогестерон 20 мг/сут 10 сут.
Оценка теста: отсутствие кровянистых выделений через 3-7 сут после отмены ЛП свидетельствует о слабой пролиферативной трансформации вследствие выраженной недостаточности эстрогенных влияний.
Противопоказания для проведения теста: допубертатный размер матки, содержание эстрадиола в крови <60 пмоль/л, толщина эндометрия <8 мм. При доказанном гипогонадотропном гипогонадизме рекомендованы биохимические тесты для исключения гемохроматоза: железо, ферритин, коэффициент насыщения трансферрина.
Лечение гипогонадизма у девочек проводят в форме заместительной терапии женскими половыми гормонами в пубертатном возрасте независимо от формы гипогонадизма. Для индукции полового развития применяют малые дозы эстрогенов при «костном» возрасте 12 лет [природные эстрогены: производные β-эстрадиола: эстрадиол ("Эстрофем") или эстрадиола валерат («Прогинова») в дозе 0,3-0,5 мг/сут, возможно применение трансдермальных эстрогенов-гелей]. Примерно через год переходят к циклической заместительной терапии комбинированными эстроген-гестагенными ЛП.
С этой целью используют ЛП, содержащие природные эстрогены: дидрогестерон + эстрадиол и эстрадиол [набор] («Фемостон») (1/5, 2/10), норгестрел + эстрадиола валерат; эстрадиола валерат [набор] («Цикло-Прогинова»), медроксипрогестерон + эстрадиол («Дивина»), норэтистерон + эстрадиол («Трисеквенс»). Первоначальное лечение эстрогенами и последующее добавление гестагенов должно имитировать естественную последовательность событий пубертатного периода*.
P.S. * КР РФ «Гипогонадизм у детей и подростков», 2016 г.
