Два близкородственных вируса ВПГ-1 и ВПГ-2 вызывают множество заболеваний, наблюдаемых на различных анатомических участках, где инициируется инфекция. Характер заболевания зависит от иммунного состояния организма хозяина, первичного или рецидивирующего характера инфекции. Наиболее распространены инфекции ВПГ с поражением кожи, глаз, полости рта и половых путей. Заболевания характеризуются легким течением и проходят самостоятельно. Исключение — пациенты с ослабленным иммунитетом и новорожденные, у которых инфекции м.б. тяжелыми и опасными для жизни.
Первичная инфекция возникает у лиц, которые ранее не были инфицированы ВПГ-1 и ВПГ-2. Поскольку эти люди серонегативны по отношению к ВПГ и не имеют ранее существовавшего иммунитета к ВПГ, первичные инфекции протекают тяжелее. Не первичная первая инфекция возникает у лиц, ранее инфицированных одним из типов ВПГ (напр., ВПГ-1), которые впервые заразились др. типом ВПГ (в данном случае ВПГ-2). Поскольку иммунитет к первому типу ВПГ обеспечивает некоторую перекрестную защиту от заболеваний, вызванных др. типом ВПГ, непервичные первые инфекции менее серьезны, чем истинные первичные инфекции.
Во время первичных и непервичных первых инфекций ВПГ развивается латентная инфекция в нейронах региональных сенсорных ганглиев.
Вирус сохраняется в латентном состоянии на протяжении всей жизни хозяина, но периодически может реактивироваться и вызывать рецидивирующую инфекцию. Симптомы манифестной рецидивирующей инфекции менее тяжелы и не столь длительны. Бессимптомные рецидивирующие инфекции чрезвычайно распространены и не вызывают физического дискомфорта, хотя пациенты с этой формой заболевания заразны и могут передавать вирус восприимчивым людям. Реинфекция новым штаммом ВПГ-1 или ВПГ-2 на ранее инфицированном анатомическом участке (напр., в половых путях) происходит относительно редко.
Это позволяет предположить, что иммунитет хозяина (специфический местный иммунитет), возникающий в результате первичной инфекции, защищает от экзогенной реинфекции.
а) Этиология. ВПГ содержат геном двухцепочечной ДНК размером 152 kb, который кодирует 84 белка. ДНК содержится внутри икосадельтаэдрического капсида. Капсид окружен внешней оболочкой липидного бислоя, содержащего 12 вирусных гликопротеинов. Эти гликопротеины — основные мишени для гуморального иммунитета, а др. неструктурные белки — важные мишени для клеточного иммунитета.
Два кодируемых белка — вирусная ДНК-полимераза и тимидинкиназа — мишени для противовирусных ЛП. ВПГ-1 и ВПГ-2 характеризуются схожим генетическим составом с обширной гомологией ДНК и белков. Важное различие между двумя вирусами — их гены гликопротеина G. Они применяются для разработки нового поколения коммерчески доступных, точных, типоспецифичных серологических тестов, которые могут использоваться для определения инфекции ВПГ-1 или ВПГ-2.
б) Эпидемиология. Инфекции ВПГ распространены повсеместно, и риск заражения не меняется в зависимости от сезона. Единственный естественный хозяин — человек, и способ передачи — прямой контакт между кожно-слизистыми поверхностями. Нет документально подтвержденных случаев передачи ВПГ от неодушевленных предметов (напр., сиденье унитаза).
Все инфицированные люди со скрытой или рецидивирующей инфекцией (с симптомами или без) периодически м.б. заразными. Эта информация помогает объяснить широкую распространенность ВПГ.
ВПГ-1 и ВПГ-2 в равной степени способны вызывать начальную инфекцию на любом анатомическом участке, но различаются по своей способности вызывать рецидивирующие инфекции. ВПГ-1 чаще вызывает рецидивирующие инфекции полости рта, а ВПГ-2 — рецидивирующие генитальные высыпания. По этой причине инфекция ВПГ-1 возникает в результате контакта с загрязненными выделениями полости рта, а инфекция ВПГ-2 — в результате аногенитального контакта.
Показатели распространенности ВПГ наиболее высоки в развивающихся странах и среди групп с более низким социально-экономическим статусом. Высокие показатели инфекций ВПГ-1 и ВПГ-2 обнаруживаются и в развитых странах, и среди лиц из самых высоких социально-экономических слоев. Новые случаи инфекции ВПГ-1 чаще встречаются в детстве и подростковом возрасте, но могут регистрироваться и в более позднем возрасте.
Данные Национального обследования здоровья и питания населения США, проведенного в 1999-2004 гг., показали постоянное увеличение распространенности ВПГ-1 с возрастом: она выросла с 39% у подростков 14-19 лет до 65% среди лиц 40-49 лет. Распространенность ВПГ-1 не зависела от пола, но наиболее высокие показатели регистрировались у американцев мексиканского происхождения (80,8%), промежуточные — у нелатиноамериканских представителей черной расы (68,3%), а самые низкие — у неиспаноязычных белых (50,1%).
Национальное исследование здоровья и питания, проведенное в 2007-2010 гг., показало, что общая распространенность ВПГ-2 составляет 15,5% с устойчивым увеличением с возрастом от 1,5% в возрастной группе 14-19 лет до 25,6% в возрастной группе 40-49 лет. Этот показатель был выше среди женщин, чем среди мужчин (20,3 и 10,6%) и варьировал в зависимости от расы и этнической группы. При этом общая серологическая распространенность составляла 41,8% у неиспаноязычных представителей черной расы, 11,3% у американцев мексиканского происхождения и 11,3% у белых.
Поддающиеся изменению факторы, предсказывающие серопозитивность к ВПГ-2, — недостаток образования, бедность, употребление кокаина и большое количество половых партнеров на протяжении всей жизни.
Исследования показывают, что 10-20% серопозитивных субъектов ВПГ-2 сообщают о генитальном герпесе в анамнезе. Это подчеркивает бессимптомный характер большинства инфекций ВПГ.
Трехлетнее продольное исследование Среднего Запада, изучающее распространение инфекции среди девочек-подростков 12-15 лет, показало, что 44% были серопозитивными по ВПГ-1 и 7% — по ВПГ-2 при поступлении. В конце исследования 49% были серопозитивными по ВПГ-1 и 14% — по ВПГ-2. Показатели заболеваемости, основанные на количестве случаев на 100 человеко-лет, составили 3,2 для инфекции ВПГ-1 среди всех женщин и 4,4 для инфекции ВПГ-2 среди девочек, которые сообщили о сексуальном опыте. Результаты этого исследования показывают, что у сексуально активных молодых женщин высока частота эпизодов генитального герпеса.
На основании этого предполагается, что генитальный герпес следует учитывать при ДД у любой молодой женщины, сообщающей о рецидивирующих жалобах со стороны МПС.
В этом исследовании у участников с уже существовавшими АТл к ВПГ-1 отмечена более низкая частота атак инфекции ВПГ-2. Кроме того, у инфицированных лиц с меньшей вероятностью наблюдались симптомы заболевания, чем у серонегативных (на момент включения в исследование) по ВПГ женщин. Предыдущая инфекция ВПГ-1 дает девушкам-подросткам некоторую защиту от заражения ВПГ-2. У девочек-подростков, инфицированных ВПГ-2, ранее существовавший иммунитет к ВПГ-1 защищает от развития симптоматического генитального герпеса.
Неонатальный герпес — редкая, но потенциально смертельная инфекция плода или новорожденного. В большинстве штатов это заболевание не подлежит регистрации, поэтому нет надежных эпидемиологических данных относительно его частоты среди населения в целом. В округе Кинг, штат Вашингтон, оценочная заболеваемость неонатальным герпесом составляла 2,6:100 000 живорождений в конце 1960-х гг., 11,9:100 000 живорождений с 1978 по 1981 г. и 31:100 000 живорождений с 1982 по 1999 г.
Увеличение случаев неонатального герпеса происходит параллельно увеличению случаев генитального герпеса. Частота неонатального герпеса — 1:3000-5000 живорождений, что выше, чем сообщалось для регистрируемых перинатально приобретенных ИППП, таких как врожденный сифилис и гонококковая офтальмия новорожденных.
Более 90% случаев — результат передачи инфекции от матери ребенку. Риск передачи наиболее высок во время первичной инфекции или первого случая непервичной инфекции (30-50%) и намного ниже, когда контакт происходит во время рецидивирующей инфекции (<2%).
Терапия подавления ВПГ у матерей не всегда устраняет риск неонатальной инфекции. Младенцы, рожденные от матерей, дважды инфицированных ВИЧ и ВПГ-2, также подвергаются более высокому риску заражения ВИЧ, чем дети, рожденные от ВИЧ-инфицированных матерей без ВПГ-2. По оценкам, 25% беременных женщин инфицированы ВПГ-2 и 2% беременных женщин заражаются ВПГ-2 во время беременности.
ВПГ — основная причина спорадических смертельных энцефалитов у детей и взрослых. В США годовая частота госпитализаций по поводу энцефалита, вызванного ВПГ, составляет 10,3±2,2:1 000 000 новорожденных, 2,4±0,3:1 000 000 детей и 6,4±0,4:1 000 000 взрослых.
в) Патогенез. У иммунокомпетентного хозяина патогенез инфекции ВПГ включает репликацию вируса в коже и слизистых оболочках с последующей репликацией и распространением в нервной ткани. Входные ворота вирусной инфекции — ротовая полость, слизистая оболочка половых органов, конъюнктива глаза или разрывы ороговевшего эпителия. Вирус реплицируется локально, что приводит к гибели клетки, а иногда вызывает клинически очевидные воспалительные реакции, которые способствуют развитию характерных герпетических пузырьков и язв. Вирус также проникает в нервные окончания и распространяется за пределы входных ворот в сенсорные ганглии посредством в/нейронального транспорта.
Вирус реплицируется в некоторых сенсорных нейронах, и дочерние вирионы отправляются через в/нейрональные транспортные механизмы обратно на периферию, где высвобождаются из нервных окончаний и далее реплицируются в коже или в слизистых оболочках. Именно вирус, проходящий через эту нервную дугу, в первую очередь ответственен за развитие характерных герпетических поражений, хотя большинство инфекций ВПГ не достигают порога, необходимого для возникновения клинически распознаваемого заболевания. Хотя многие сенсорные нейроны становятся продуктивно инфицированными во время начальной инфекции, некоторые из них изначально не поддерживают репликацию вируса.
Именно в этих нейронах развивается латентная инфекция. Это состояние, при котором вирусный геном сохраняется в ядрах нейронов в метаболически неактивном состоянии. Периодически в течение жизни хозяина в латентно инфицированных нейронах могут происходить неустановленные пока изменения, которые запускают репликацию вируса. Эта репликация происходит несмотря на гуморальные и клеточные иммунные ответы хозяина, которые успешно контролировали первоначальную инфекцию.
При реактивации латентной инфекции дочерние вирионы продуцируются и транспортируются по нервным волокнам обратно к участкам кожи поблизости от первоначальной инфекции, где происходит дальнейшая репликация, которая и вызывает рецидивирующие инфекции. Рецидивирующие инфекции м.б. симптоматическими (с типичными или атипичными герпетическими поражениями) или бессимптомными. В любом случае вирус распространяется на участке кожи или слизистой оболочки, где происходит репликация, и может передаваться восприимчивым людям, которые контактируют с этим участком или с зараженными выделениями. Латенция и реактивация — механизмы, с помощью которых вирус успешно сохраняется в человеческой популяции.
Виремия (гематогенное распространение вируса) не играет важной роли в инфекции ВПГ у иммунокомпетентного хозяина, но м.б. значима у новорожденных, лиц с экземой и детей с тяжелой недостаточностью питания. Виремия также значима у пациентов с подавленным или дефектным клеточным иммунитетом (напр., при ВИЧ-инфекции или некоторых иммуносупрессивных методах лечения). Виремия может привести к распространению вируса во внутренние органы, включая печень и надпочечники. Гематогенное распространение вируса в ЦНС происходит только у новорожденных.
Патогенез ВПГ у новорожденных осложняется их относительной иммунологической незрелостью. Почти всегда источником вируса при неонатальных инфекциях выступает мать. Передача происходит во время родов, хотя документально подтверждена возможность передачи вируса при кесаревом сечении с неповрежденными плодными оболочками. Наиболее частые входные ворота — конъюнктива, эпителий слизистой оболочки носа и рта, а также разрывы или ссадины на коже, возникающие при использовании электродов для кожи головы или при наложении щипцов. При своевременной противовирусной терапии репликация вируса м.б. ограничена местом инокуляции (кожа, глаза или рот).
Вирус может распространяться из носа в ДП, вызывая пневмонию, перемещаться через нейрональный транспорт в ЦНС, вызывая энцефалит, или распространяться гематогенным путем во внутренние органы и ГМ. Факторами, которые могут влиять на неонатальную инфекцию ВПГ, являются тип вируса, входные ворота, концентрация вируса, гестационный возраст младенца и присутствие материнских АТл, специфичных к вирусу, вызывающему инфекцию. Латенция ВПГ развивается во время неонатальной инфекции, и у выживших новорожденных могут проявляться рецидивирующие кожные и нервные инфекции. Стойкая инфекция ЦНС влияет на развитие младенца.
г) Клинические проявления. Признаки распространенных инфекций ВПГ — кожные пузырьки и неглубокие язвы. Классические высыпания проявляются в виде небольших пузырьков размером 2-4 мм, локализованных на эритематозном основании. Они могут сохраняться в течение нескольких дней, прежде чем превратиться в неглубокие, минимально эритематозные язвы. Везикулярная фаза сохраняется дольше, когда задействован ороговевающий эпителий, и кратковременна (иногда мимолетна), когда очаг инфекции — влажные слизистые оболочки. Поскольку инфекции ВПГ считаются распространенными и на их естественное развитие влияют многие факторы, включая входные ворота, иммунный статус хозяина, характер инфекции (начальная или рецидивирующая), типичные клинические проявления встречаются редко.
Большинство инфекций протекают бессимптомно или не распознаются, и часто встречаются нетипичные проявления — небольшие трещины на коже и мелкие эритематозные невезикулярные поражения.
1. Острые инфекции ротоглотки. Герпетический гингивостоматит чаще поражает детей с 6 мес до 5 лет, но встречается во всех возрастных группах. Это чрезвычайно болезненное состояние сопровождается внезапным началом, болью во рту, слюнотечением, отказом от еды или питья и лихорадкой до 40,0-40,6 °C. Десны становятся заметно опухшими, и везикулы могут развиваться по всей ротовой полости, включая десны, губы, язык, нёбо, миндалины, глотку и кожу вокруг рта (рис. 1). Распространение везикул м.б. обширнее, чем при энтеровирусной герпангине. В начальной фазе болезни наблюдаются тонзиллярные экссудаты на миндалинах, указывающие на бактериальный фарингит.
Рисунок 1. Сгруппированные периоральные пузырьки и эрозии у младенца с первичным герпетическим гингивостоматитом
Везикулы существуют недолго, появляются за несколько дней до прогрессирования заболевания, характеризующегося образованием неглубоких плотноватых язв, покрытых желто-серой пленкой. Часто встречается болезненность подчелюстных и шейных ЛУ. Из-за чрезмерного роста анаэробных бактерий в полости рта при дыхании может ощущаться неприятный запах. При отсутствии лечения болезнь проходит через 7-14 сут, хотя лимфаденопатия может сохраняться в течение нескольких недель.
У детей старшего возраста, подростков и студентов первичная оральная инфекция ВПГ может проявляться как фарингит и тонзиллит, а не как гингивостоматит. Везикулярная фаза часто проходит к тому времени, когда пациент обращается к врачу, и симптомы м.б. неотличимы от симптомов стрептококкового фарингита, включая лихорадку, недомогание, головную боль, боль в горле и белые бляшки на миндалинах. Течение болезни более длительное, чем у нелеченого стрептококкового фарингита.
2. Лабиальный герпес. Везикулезная сыпь на фоне лихорадки (герпес) — наиболее частое проявление рецидивирующих инфекций ВПГ-1. Типичная локализация высыпаний при лабиальном герпесе — красная кайма губ. Иногда везикулы возникают на носу, подбородке, щеке или слизистой оболочке полости рта. Пациенты старшего возраста сообщают о жжении, покалывании, зуде или боли за 3-6 ч (редко за 24-48 ч) до развития герпетических высыпаний.
Заболевание начинается с появления небольшой группы эритематозных папул, которые в течение нескольких часов прогрессируют, образуя тонкостенные пузырьки. Везикулы могут образовывать неглубокие язвы или превращаться в пустулы. Кратковременно существующая язва подсыхает и образует корку. Полное заживление без рубцов происходит при реэпителизации изъязвленной кожи в течение 6-10 сут. У некоторых пациентов наблюдается местная лимфаденопатия, но отсутствуют конституциональные симптомы.
3. Кожные инфекции. У здорового ребенка или подростка кожные инфекции ВПГ возникают в результате травмы кожи с макро- или микроссадинами и воздействием инфекционных выделений. Эта ситуация чаще всего возникает при игровых или контактных видах спорта (борьба — «гладиаторский герпес») и регби («оспа схватки»). Первоначально вирус вызывает скрытую инфекцию, которая впоследствии может привести к рецидивирующим высыпаниям в месте первоначальной инокуляции или рядом с ним. Боль, жжение, зуд или покалывание часто предшествуют герпетической сыпи от нескольких часов до нескольких дней.
Как и при лабиальном герпесе, высыпания появляются в виде сгруппированных эритематозных папул, которые прогрессируют до пузырьков, пустул, язв и корок, а затем заживают без образования рубцов в течение 6-10 сут. Лабиальный герпес обычно сопровождается единичным очагом высыпаний, а кожная инфекция ВПГ приводит к множественным дискретным высыпаниям, расположенным на большой площади. Может возникнуть регионарная лимфаденопатия, но системные симптомы встречаются редко. Рецидивы иногда сопровождаются местным отеком и лимфангитом или невралгией.
Герпетический панариций — термин, применяемый к ВПГ-инфекции пальцев рук или ног (близкородственен ВПГ-паронихии). Среди детей это заболевание чаще наблюдается у младенцев и малышей, которые сосут большой палец или пальцы на фоне симптоматической либо субклинической оральной инфекции ВПГ-1 (рис. 2). Панариций, вызванный ВПГ-2, иногда развивается у подростков в результате контакта с инфицированными генитальными выделениями. О начале инфекции свидетельствуют зуд, боль и эритема через 2-7 сут после заражения. Кутикула становится эритематозной и болезненной, и может казаться, что она содержит гной, но при надрезе под ней остается мало жидкости.
Вскрывать пузырь не рекомендуется: это замедляет выздоровление и увеличивает риск вторичной бактериальной инфекции. Высыпания и связанная с ними боль сохраняются 10 сут, после чего наступает быстрое улучшение и полное выздоровление через 18-20 сут. Распространена региональная лимфаденопатия, возможны лимфангит и невралгия. В отличие от др. рецидивирующих герпетических инфекций, рецидивирующие герпетические язвы часто столь же болезненны, как и первичная инфекция, но длительность их существования меньше.
У пациентов с кожными заболеваниями (напр., герпетическая экзема, пузырчатка, ожоги и болезнь Дарье) и лиц, перенесших лазерную шлифовку кожи, кожные инфекции ВПГ м.б. тяжелыми или опасными для жизни. Высыпания часто изъязвляются, для них характерен необычный внешний вид, хотя типичные везикулы можно увидеть на соседней здоровой коже (рис. 3). При отсутствии лечения высыпания могут прогрессировать до диссеминированной инфекции (возможен летальный исход). Рецидивирующие инфекции распространены, но менее серьезны, чем первоначальная инфекция.
Рисунок 3. Распространенная кожная герпетическая инфекция у ребенка с экземой (eczema herpeticum)
4. Генитальный герпес. Генитальная инфекция ВПГ часто встречается у подростков и молодых людей, ведущих половую жизнь. До 90% инфицированных людей не знают об инфицировании. Инфекция м.б. результатом генитально-генитальной передачи (ВПГ-2) или орально-генитальной передачи (ВПГ-1). Люди с симптомами и без симптомов заболевания периодически выделяют вирус из МПС и могут передавать инфекцию половым партнерам. Беременные женщины могут заразить новорожденных.
Классическому первичному генитальному герпесу может предшествовать короткий период местного жжения и болезненности, прежде чем пузырьки разовьются на поверхности слизистой оболочки половых органов или коже, а иногда вокруг заднего прохода или на ягодицах и бедрах. Везикулы на слизистой оболочке недолговечны и вскрываются, образуя неглубокие болезненные язвы, покрытые желтовато-серым экссудатом и окруженные красной каймой. Везикулы на ороговевающем эпителии сохраняются в течение нескольких дней, затем переходят в пустулезную стадию и покрываются коркой.
Пациенты могут испытывать выраженный уретрит и дизурию. Эти состояния вызывают задержку мочи и двустороннюю болезненную паховую и тазовую лимфаденопатию. У женщин могут наблюдаться водянистые выделения из влагалища, а у мужчин — прозрачные слизистые выделения из уретры. Характерны выраженная локальная боль и системные симптомы — лихорадка, головная боль и миалгия. Асептический менингит развивается в 15% случаев.
Течение классического первичного генитального герпеса от начала до полного заживления — 2-3 нед.
Большинство пациентов с манифестным первичным генитальным герпесом переносят один рецидив инфекции в следующем году. Рецидивирующий генитальный герпес сопровождается менее выраженными клиническими проявлениями и длится меньше, чем первичная инфекция. Некоторые пациенты отмечают сенсорный продромальный период с болью, жжением и покалыванием в месте, где впоследствии развиваются везикулы. Бессимптомные рецидивирующие аногенитальные инфекции ВПГ — обычное явление, и все серопозитивные по ВПГ-2 люди периодически выделяют вирус из МПС. Большинство случаев передачи вируса половым путем и передачи вируса от матери к новорожденному происходит в результате бессимптомных эпизодов выделения ВПГ.
Генитальные инфекции, вызванные ВПГ-1 и ВПГ-2, клинически неотличимы, но ВПГ-1 вызывает меньшее количество последующих эпизодов рецидивирующей инфекции. Знание того, какой вирус вызывает инфекцию, важно с прогностической точки зрения. Генитальная инфекция ВПГ увеличивает риск заражения ВИЧ.
Редко генитальные инфекции ВПГ выявляются у детей младшего и подросткового возраста. Генитальные заболевания у детей должны вызывать опасения по поводу возможного сексуального насилия, но существуют документированные случаи аутоинокуляции, когда ребенок непреднамеренно перенес вирус через инфицированные выделения из ротовой полости на свои собственные гениталии.
5. Глазные инфекции. Глазные инфекции, вызванные ВПГ, могут поражать конъюнктиву, роговицу или сетчатку. Глазные инфекции м.б. первичными или рецидивирующими. Конъюнктивит или кератоконъюнктивит — односторонний процесс, часто ассоциируется с блефаритом и болезненной преаурикулярной лимфаденопатией. Конъюнктива кажется отечной, но гнойные выделения наблюдаются редко. На краях век и на коже периорбитальной области можно увидеть везикулярные поражения. У пациентов наблюдается лихорадка. При отсутствии лечения инфекция проходит через 2-3 нед.
Очевидное поражение роговицы встречается редко, но может сопровождаться развитием язв, которые описываются как «дендритные» или «географические».
Распространение воспаления на строму роговицы встречается редко (у пациентов, получающих ГКС). Когда это происходит, возможно развитие отека, рубцов и перфорации роговицы. Рецидивирующие инфекции затрагивают подлежащую строму и могут вызвать прогрессирующее рубцевание и травмы роговицы с последующей слепотой. Инфекции сетчатки встречаются редко у младенцев с неонатальным герпесом и лиц с ослабленным иммунитетом и диссеминированными инфекциями ВПГ.
6. Инфекции центральной нервной системы. ВПГ-энцефалит — основная причина спорадических неэпидемических энцефалитов у детей и взрослых в США. Это острая некротическая инфекция, поражающая лобную или височную кору и лимбическую систему. У всех, кроме новорожденных, возбудитель ВПГ-энцефалита — ВПГ-1. Инфекция может проявляться в виде неспецифических симптомов, таких как лихорадка, головная боль, ригидность затылочных мышц, тошнота, рвота, генерализованные судороги и изменение сознания.
Повреждение лобной, височной коры или лимбической системы может сопровождаться следующими симптомами: аносмия, потеря памяти, изменения поведения, экспрессивная афазия и др. изменения речи, галлюцинации и фокальные припадки. При отсутствии лечения инфекция прогрессирует до комы и заканчивается летальным исходом в 75% случаев.
Исследование СМЖ выявляет умеренное количество мононуклеарных клеток и полиморфноядерных лейкоцитов, слегка повышенную концентрацию белка, нормальную или слегка пониженную концентрацию глюкозы и часто умеренное количество эритроцитов. ВПГ м.б. причиной аутоиммунного энцефалита (см. раздел 616.4).
ВПГ — частая причина асептического менингита и рецидивирующего асептического менингита (менингита Молларета).
7. Инфекции у лиц с ослабленным иммунитетом. Тяжелые, опасные для жизни инфекции ВПГ могут возникать у пациентов с ослабленным иммунитетом, включая новорожденных, лиц с тяжелым истощением, пациентов с первичными или вторичными иммунодефицитными заболеваниями (СПИД), а также у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, особенно при раке и трансплантации органов. Наиболее распространены кожно-слизистые инфекции, включая мукозит и эзофагит, хотя их проявления м.б. нетипичными.
На коже и слизистых оболочках появляются пузырьки, которые медленно увеличиваются, изъязвляются, становятся некротическими и распространяются на более глубокие ткани.
Др. инфекции, вызванные ВПГ, — трахеобронхит, пневмонит и аногенитальные инфекции. Распространенная инфекция может привести к сепсису с поражением печени и надпочечников, диссеминированной в/сосудистой коагулопатии и шоку.
8. Перинатальные инфекции. Инфекция ВПГ м.б. приобретена в/утробно, в процессе родов или в неонатальном периоде. В/утробные и послеродовые инфекции описаны, но возникают редко. Послеродовая передача может происходить от матери или др. взрослого с негенитальной (обычно ВПГ-1) инфекцией, напр. лабиальный герпес. В большинстве случаев неонатальный герпес возникает при инфицировании матери и передаче инфекции при прохождении через инфицированные родовые пути роженицы с бессимптомным генитальным герпесом.
Передача вируса происходит и у младенцев, рожденных с помощью кесарева сечения. Менее 30% матерей младенцев с неонатальным герпесом страдали симптоматическим генитальным герпесом. Риск инфицирования выше у младенцев, рожденных от матерей с первичной генитальной инфекцией (>30%), чем с рецидивирующей формой заболевания (<2%).
Использование электродов для кожи головы также может увеличить риск. Известны редкие случаи неонатального герпеса, связанного с еврейским ритуальным обрезанием (возникали только при ритуальном оральном контакте с местом обрезания — всасывании крови из раны).
Считается, что неонатальная инфекция ВПГ никогда не протекает бессимптомно. Клиническая картина отражает время заражения, входные ворота и степень распространения. У младенцев с в/утробной инфекцией на коже появляются везикулы или рубцы, глазные симптомы — хориоретинит и кератоконъюнктивит, а также микроцефалия или гидранэнцефалия (присутствуют при родах). Немногие младенцы выживают без терапии, а у выживших отмечаются тяжелые последствия. Для младенцев, инфицированных во время родов или в послеродовой период, характерен один из следующих трех типов заболевания: (1) локализованное поражение кожи, глаз или слизистой оболочки полости рта; (2) энцефалит с поражением кожи, глаз и ротовой полости или без них; (3) диссеминированная инфекция, затрагивающая несколько органов, включая ГМ, легкие, печень, сердце, надпочечники и кожу (рис. 4). Около 20% симптомов развиваются в возрасте 5-9 нед.
Рисунок 4. Вирус простого герпеса. Возраст на момент обращения по типу вируса простого герпеса.
Патология у младенцев с заболеваниями кожи, глаз и ротовой полости выявляется на 5-11-е сутки их жизни. Наиболее распространенные симптомы — несколько небольших везикул, локализованных на предлежащей части или в местах травмы (напр., места размещения электродов на коже черепа). При отсутствии лечения ВПГ-заболевания кожи, глаз и рта у младенцев могут прогрессировать до энцефалита или диссеминированной инфекции.
Заболевание у младенцев с энцефалитом проявляется на 8-17-е сутки жизни в виде клинических признаков, предполагающих бактериальный менингит: раздражительность, вялость, плохое питание, сниженный тонус мышц и судороги. Лихорадка встречается относительно редко, везикулы на коже — в 60% случаев (рис. 5). При отсутствии лечения 50% младенцев с энцефалитом, вызванным ВПГ, умирают, а у большинства выживших наблюдаются тяжелые неврологические последствия.
Рисунок 5. Везикулярно-пустулезные высыпания на лице у новорожденного, инфицированного ВПГ.
У младенцев с диссеминированной инфекцией ВПГ симптомы появляются на 5-11-й день жизни. Клиническая картина аналогична таковой у младенцев с бактериальным сепсисом: гипертермия или гипотермия, раздражительность, плохое питание и рвота. У них также м.б. РДС, цианоз, приступы апноэ, желтуха, пурпурная сыпь и признаки инфекции ЦНС; часто наблюдаются судороги. Везикулы на коже обнаруживаются в 75% случаев. Без лечения инфекция осложняется шоком и ДВС; 90% младенцев умирают, и у большинства выживших наблюдаются тяжелые неврологические последствия.
Младенцы с неонатальным герпесом, матери которых получали противовирусные ЛП против герпеса в течение нескольких недель до родов, могут родиться позже, чем их сверстники, не получавшие терапию в/утробно. Неизвестно, есть ли особенности естественного течения инфекции у этих младенцев.
д) Диагностика. Клинический диагноз инфекций ВПГ, особенно опасных для жизни, и генитального герпеса подтверждается лабораторными исследованиями. Предпочтительно выделение вируса или обнаружение вирусной ДНК методом ПЦР. Гистологические данные или визуализирующие исследования могут подтвердить диагноз, но не должны заменять вирус-специфические тесты. Тесты на ВПГ-IgM заведомо ненадежны, и демонстрация четырехкратного или большего повышения титров ВПГ-специфического IgG между образцами сыворотки в острой стадии и в период выздоровления полезна только в ретроспективе.
Лучший результат при вирусологическом культивировании достигается при разрыве герпетического пузырька и интенсивном растирании основания высыпаний для сбора жидкости и клеток. Культивирование материала из высушенных, покрытых коркой повреждений малоинформативно. Прямое обнаружение АГн ВПГ в клинических образцах выполняется быстро и характеризуется хорошей специфичностью, хотя этот метод не так чувствителен, как вирусная культура. Методы амплификации ДНК (напр., ПЦР) для обнаружения ДНК ВПГ — высокочувствительное и специфичное исследование, может выполняться быстро. Это метод выбора при исследовании СМЖ при подозрении на ВПГ-энцефалит.
Обследование новорожденного с подозрением на инфекцию ВПГ должно включать культивирование материала из подозрительных высыпаний, мазки из конъюнктивы глаза и слизистой оболочки рта и ПЦР-диагностику СМЖ и крови. Для определения распространения ВПГ во внутренние органы у новорожденных проводят обследование на повышение уровня ферментов печени. При оценке высыпаний, подозрительных на острый генитальный герпес, следует использовать метод культивирования или определение АГн. Определение АТл к ВПГ-2 полезно для диагностики заболевания у подростков, ведущих половую жизнь, или молодых людей с необъяснимыми повторяющимися неспецифическими урогенитальными симптомами в анамнезе. Это обследование менее информативно для общего скрининга в группах населения с низкой распространенностью инфекций, вызванных ВПГ-2.
Поскольку большинство обследований на ВПГ занимают несколько дней, лечение не следует откладывать. Рекомендуется начать прием ЛП немедленно для максимальной терапевтической пользы.
При планировании беременности, обследовании беременных женщин с эпизодами генитального герпеса в анамнезе у полового партнера, при рецидивирующем генитальном герпесе или герпесе с атипичной клинической картиной и «-» результатах выявления вируса молекулярно-биологическими методами в анамнезе, при обследовании половых партнеров пациентов с генитальным герпесом показано серологическое исследование для выявления циркулирующих специфических АТл (IgM, IgG) методом ИФА: определение IgG и IgM к ВПГ-1 и ВПГ-2 в крови*.
P.S. * КР «Аногенитальная герпетическая инфекция», 2020 г.
е) Лабораторные данные. Большинство легких самоограничивающихся инфекций ВПГ вызывают незначительные изменения в лабораторных анализах. Кожно-слизистые инфекции могут вызывать умеренный полиморфноядерный лейкоцитоз. При менингоэнцефалите, вызванном ВПГ, может наблюдаться увеличение количества мононуклеарных клеток и белка в СМЖ, содержание глюкозы м.б. нормальным или пониженным, могут присутствовать эритроциты. ЭЭГ и МРТ ГМ могут показать аномалии височных долей при ВПГ-энцефалите после периода новорожденности. Энцефалит в неонатальном периоде — более глобальный процесс, который не ограничивается височной долей (рис. 6). Распространенная инфекция может вызвать повышение ферментов печени, тромбоцитопению и нарушение свертываемости крови.
Рисунок 6. Поражение кортикоспинального тракта и таламуса у 2-недельного младенца: А — магнитно-резонансная томография с аксиальным Т1-взвешенным изображением, демонстрирующим незначительную потерю гиперинтенсивности Т1, соответствующую миелинизации в задней ножке правой внутренней капсулы (белая стрелка). Сохраняется гиперинтенсивность Т1 в левой задней ножке внутренней капсулы (черная стрелка); B —Т2-взвешенное изображение, показывающее результаты, аналогичные результатам Т1-взвешенного изображения. Аксиальные Т1- (C) и Т2-взвешенные (D) изображения через вершину, демонстрирующие едва различимые нечеткие границы коры вокруг правой центральной борозды (белая стрелка) по сравнению с нормальным внешним видом на левой стороне (черная стрелка); E, F — диффузно-взвешенные изображения с более обширным ограничением диффузии в задней ножке правой внутренней капсулы и латеральном таламусе (стрелки), в правой пре- и постцентральной извилине (стрелки).
ж) Лечение. В отдельной статье на сайте представлена дополнительная информация о принципах противовирусной терапии - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
В США доступны три противовирусных ЛП для лечения ВПГ-инфекций: ацикловир, валацикловир и фамцикловир. Все три выпускают в форме ЛС для приема внутрь, но только ацикловир доступен в форме суспензии. Ацикловир характеризуется самой низкой биодоступностью и требует более частого дозирования. Валацикловир, пролекарство ацикловира, и фамцикловир, пролекарство пенцикловира, характеризуются хорошей биодоступностью при приеме внутрь 1-2 р/сут.
Ацикловир и пенцикловир также доступны в форме для местного применения, но эти ЛП не приносят пользы пациентам с рецидивирующими кожно-слизистыми инфекциями. Только ацикловир предназначен для в/в-введения. Раннее начало терапии дает максимальный терапевтический эффект. Все три ЛП обладают исключительным профилем безопасности и применяются у педиатрических пациентов. У пациентов с почечной недостаточностью дозы следует скорректировать.
Устойчивость к ацикловиру и пенцикловиру редко встречается у иммунокомпетентных людей, но характерна для лиц с ослабленным иммунитетом. Изоляты вирусов от лиц с ослабленным иммунитетом, чья инфекция ВПГ не поддается лечению или утяжеляется при терапии ацикловиром, следует проверить на лекарственную чувствительность. Фоскарнет и цидофовир использовались для лечения инфекций ВПГ, вызванных мутантными формами вируса, устойчивыми к ацикловиру. Для лечения герпетического кератита используют местно трифлуридин и ганцикловир.
Пациентам с генитальным герпесом также требуется консультация для решения психосоциальных проблем (напр., возможная стигматизация) и понимания естественного течения и лечения этой хронической инфекции.
1. Острые кожно-слизистые инфекции. При гингивостоматите прием ацикловира внутрь (по 15 мг/кг 5 р/сут, 7 сут; максСД — 1 г) в течение 72 ч от появления симптомов снижает тяжесть и продолжительность заболевания. Боль, связанная с глотанием, может ограничивать прием пищи и воды у младенцев и детей, подвергая их риску обезвоживания. Следует поощрять прием холодных напитков, мороженого и йогурта.
При лабиальном герпесе пероральное лечение превосходит местную противовирусную терапию. Для лечения рецидива у подростков применение валацикловира (внутрь по 2000 мг 2 р/сут, 1 день), ацикловира (внутрь по 200-400 мг 5 р/сут, 5 сут) или фамцикловира (внутрь 1500 мг 1 р/сут, 1 день). Эти ЛП сокращают продолжительность эпизода ВПГ. Долгосрочное ежедневное применение внутрь ацикловира (400 мг 2 р/сут) или валацикловира (500 мг 1 р/сут) использовалось для предотвращения рецидивов у лиц с частыми или тяжелыми рецидивами.
Отдельные сообщения свидетельствуют о том, что лечение подростков с «гладиаторским герпесом» ацикловиром (внутрь по 200 мг 5 р/сут, 7-10 сут) или валацикловиром (внутрь по 500 мг 2 р/сут, 7-10 сут) при первых признаках заболевания может сократить длительность рецидива. У пациентов с рецидивирующим «гладиаторским герпесом» в анамнезе регулярная ежедневная профилактика валацикловиром (500-1000 мг/сут) предотвращает рецидивы.
Отсутствуют клинические испытания, оценивающие пользу противовирусного лечения герпетического панариция. Прием высоких доз ацикловира внутрь в течение 10 дней (1600-2000 мг/сут, разделенных на 2-3 приема) при первых признаках заболевания позволяет избежать рецидивов и сократить продолжительность эпизода ВПГ-инфекции у взрослых.
Клинические испытания у взрослых установили эффективность ацикловира (внутрь по 200 мг 5 р/сут, 5 сут) при лечении герпетической экземы; но серьезные инфекции следует лечить с помощью в/в-введения ацикловира. Инфекции ВПГ в полости рта и на коже лица могут реактивироваться после косметической лазерной шлифовки кожи, вызывая обширное заболевание и рубцевание. Для профилактики рецидива взрослым рекомендуется за день до косметологической процедуры начать принимать валацикловир (внутрь по 500 мг 2 р/сут, 10-14 сут) либо фамцикловир (внутрь по 250-500 мг 2 р/сут, 10 сут).
Инфекции ВПГ у ожоговых пациентов м.б. тяжелыми или опасными для жизни. Для их лечения используют ацикловир в/в (10-20 мг/кг в сутки, разделенные на дозы для введения Q8H).
Противовирусные ЛП не эффективны при лечении многоформной эритемы, связанной с ВПГ, но их ежедневное применение в качестве профилактики лабиального герпеса предотвращает рецидивы многоформной эритемы.
2. Генитальный герпес. Педиатрических пациентов, подростков или молодых людей с подозрением на первый эпизод генитального герпеса следует лечить с использованием противовирусной терапии. Лечение начальной инфекции снижает тяжесть и продолжительность болезни, но не влияет на частоту последующих рецидивов. Варианты лечения для подростков: ацикловир (внутрь по 400 мг 3 р/сут, 7-10 сут), фамцикловир (внутрь по 250 мг 3 р/сут, 7-10 сут) или валацикловир (внутрь по 1000 мг 2 р/сут, 7-10 сут).
Прием валацикловира 2 р/сут позволяет избежать применения ЛП в учебное время. Для маленьких детей можно использовать суспензию ацикловира — по 10-20 мг/кг 4 р/сут. Первый эпизод генитального герпеса м.б. чрезвычайно болезненным, поэтому показано использование обезболивающих. Всем пациентам с генитальным герпесом следует предложить консультации, чтобы помочь справиться с психосоциальными проблемами и понять хронический характер заболевания.
Выделяют три стратегических варианта лечения рецидивирующих инфекций. При выборе терапии следует руководствоваться несколькими факторами: частота и тяжесть рецидивирующих инфекций, психологическое воздействие болезни на пациента и опасения относительно передачи инфекции восприимчивому половому партнеру. Вариант 1 — без терапии; вариант 2 — эпизодическая терапия; вариант 3 — длительная супрессивная терапия. При эпизодической терапии лечение следует начинать при первых признаках заболевания.
Рекомендуемые варианты эпизодической терапии у подростков: фамцикловир (внутрь по 1000 мг 2 р/сут, 1 день), ацикловир (внутрь по 800 мг 3 р/сут, 2 сут) или валацикловир (внутрь по 500 мг 2 р/сут, 3 сут или по 1000 мг 1 р/сут, 5 сут).
Преимущество долгосрочной супрессивной терапии — она предотвращает большинство рецидивов, улучшает качество жизни пациентов с точки зрения психосоциального воздействия генитального герпеса, а при ежедневной терапии валацикловиром также снижает (но не устраняет) риск передачи инфекции половым путем восприимчивому партнеру. Варианты длительной супрессивной терапии: ацикловир (внутрь по 400 мг 2 р/сут), фамцикловир (по 250 мг 2 р/сут) и валацикловир (по 500 или 1000 мг 1 р/сут).
3. Глазные инфекции. Глазные инфекции ВПГ могут привести к слепоте. Требуется консультация офтальмолога.
4. Инфекции центральной нервной системы. Пациентам старше новорожденных с герпетическим энцефалитом следует немедленно вводить ацикловир в/в (10 мг/кг Q8H в виде одночасовой инфузии — 14-21 сут). Может потребоваться купирование повышенного ВЧД, судорог и респираторных заболеваний.
5. Инфекции у лиц с ослабленным иммунитетом. Тяжелые кожно-слизистые и диссеминированные инфекции ВПГ у пациентов с ослабленным иммунитетом следует лечить ацикловиром в/в (по 30 мг/кг в сутки в 3 приема, 7-14 сут) до исчезновения признаков инфекции. Пероральная противовирусная терапия ацикловиром, фамцикловиром или валацикловиром использовалась для лечения менее тяжелых инфекций ВПГ и подавления рецидивов в периоды значительной иммуносупрессии.
Устойчивость к ЛС иногда возникает у пациентов с ослабленным иммунитетом. У пациентов без ответа на противовирусную терапию следует определить чувствительность изолятов вируса. Вирусы, устойчивые к ацикловиру, также часто устойчивы к фамцикловиру, но м.б. чувствительны к фоскарнету или цидофрвиру.
6. Перинатальные инфекции. Всех младенцев с доказанной или подозреваемой неонатальной инфекцией ВПГ следует немедленно лечить высокими дозами ацикловира в/в (60 мг/кг в сутки Q8H в/в). Лечение можно прекратить у младенцев с «-» результатами лабораторных исследований на ВПГ. Младенцы с ВПГ-поражением кожи, глаз и ротовой полости получают терапию в течение 14 сут, а дети с диссеминированной инфекцией или поражением ЦНС — 21 сут. Пациентов, получающих высокодозную терапию, следует обследовать на предмет нейтропении.
Супрессивная пероральная терапия ацикловиром в течение 6 мес после завершения в/в-терапии улучшает нервное развитие младенцев с инфекциями ЦНС и предотвращает кожные рецидивы у младенцев независимо от характера заболевания. Младенцы должны получать ЛП в дозе 300 мг/м2 3 р/сут в течение 6 мес. Абсолютное количество нейтрофилов следует измерять на 2-й и 4-й неделе после начала лечения, а затем ежемесячно.
з) Прогноз. Большинство инфекций ВПГ проходят самостоятельно, длятся от нескольких дней (при повторных инфекциях) до 2-3 нед (при первичных инфекциях) и заживают без рубцевания. Рецидивирующий орально-лицевой герпес у пациента, перенесшего дермабразию или лазерную шлифовку, м.б. тяжелым и привести к образованию рубцов. Поскольку генитальный герпес — ИППП, он может вызывать стигматизацию, а его психологические последствия м.б. намного сильнее физиологических. Некоторые инфекции ВПГ характеризуются тяжелым течением и приводят к серьезным последствиям без своевременной противовирусной терапии.
К опасным для жизни состояниям относятся неонатальный герпес, герпетический энцефалит и инфекции ВПГ у пациентов с ослабленным иммунитетом, ожоговых пациентов и младенцев, детей с тяжелой недостаточностью питания. Рецидивирующий глазной герпес может привести к рубцеванию роговицы и слепоте.
и) Профилактика. Передача инфекции происходит в результате контакта кожи с кожей либо контакта ЗЛ с зараженными выделениями. Правильное мытье рук и использование перчаток обеспечивают мед. работникам оптимальную защиту от инфекции ВПГ на рабочем месте. Мед. работники с активным орально-лицевым герпесом или герпетическим поражением кожи должны принимать меры предосторожности, особенно при уходе за пациентами из группы высокого риска (новорожденные, люди с ослабленным иммунитетом и пациенты с хроническими кожными заболеваниями).
Пациентов и родителей следует проинформировать о соблюдении правил гигиены: мытье рук и недопущение контакта с поражениями и выделениями во время реактивации герпеса.
Школы и детские сады должны дезинфицировать общие игрушки и спортивное оборудование (напр., борцовские маты) ежедневно после использования. Спортсмены с активными инфекциями герпеса, которые занимаются контактными видами спорта (борьба и регби), должны быть исключены из тренировок или игр до полного заживления высыпаний. Генитальный герпес можно предотвратить, избегая генитально-генитального и орально-генитального контакта. Риск заражения генитальным герпесом можно снизить, но не исключить путем правильного и постоянного использования презервативов.
Обрезание у мужчин приводит к снижению риска заражения генитальным ВПГ. Риск передачи генитальной инфекции ВПГ-2 восприимчивому половому партнеру можно снизить, но не устранить, если инфицированный партнер будет ежедневно принимать валацикловир внутрь.
У беременных женщин с активным генитальным герпесом во время родов риск передачи инфекции от матери к ребенку можно снизить при проведении родов путем кесарева сечения. Риск рецидива генитального герпеса и необходимость кесарева сечения у беременных женщин с генитальным герпесом в анамнезе можно снизить, но не исключить, ежедневным приемом внутрь ацикловира, валацикловира или фамцикловира в течение последних 4 нед беременности (рекомендация Американского колледжа акушерства и гинекологии).
Документированы случаи развития неонатального герпеса у младенцев, рожденных с помощью кесарева сечения, а также у младенцев, рожденных от матерей, которые в течение последнего месяца беременности получали антигерпетические противовирусные ЛП. Именно поэтому наличие в анамнезе кесарева сечения или курса противовирусной терапии не исключает возможности неонатального герпеса.
Младенцы, рожденные естественным путем женщинами с первым эпизодом генитального герпеса, подвергаются высокому риску заражения ВПГ. Материал, взятый из носоглотки, рта, конъюнктивы, прямой кишки и пупка культивируется (некоторые добавляют поверхностное тестирование с помощью ПЦР) при родах и через 12-24 ч после рождения. Некоторые специалисты рекомендуют анализ крови на ВПГ-ПЦР. Одни специалисты рекомендуют таким младенцам терапию ацикловиром в течение 2 нед, а другие лечат таких детей только при появлении симптомов инфекции или «+» поверхностных культур после 12-24 ч жизни.
У младенцев, родившихся от женщин с рецидивирующим генитальным герпесом в анамнезе, отмечен низкий риск развития неонатального герпеса. В таких условиях родители должны быть проинформированы о симптомах неонатальной инфекции ВПГ и проинструктированы о необходимости незамедлительно обращаться за МП при первом подозрении на инфекцию. Если ситуация вызывает сомнения, младенцев следует обследовать и протестировать с помощью культивирования (и ПЦР) на неонатальный герпес, а также с помощью ПЦР-диагностики исследовать кровь и СМЖ. В/в-введение ацикловира проводится до появления «-» результатов посева и ПЦР или подтверждения др. причины симптомов.
Рецидивирующие генитальные инфекции ВПГ можно предотвратить ежедневным приемом внутрь ацикловира, валацикловира или фамцикловира. Эти ЛП использовались для предотвращения рецидивов орально-лицевого и кожного герпеса. Ацикловир для перорального и в/в-введения также используется для предотвращения повторных инфекций ВПГ у пациентов с ослабленным иммунитетом. Применение кремов с SPF эффективно для профилактики рецидивов орально-лицевого герпеса у пациентов с рецидивирующими заболеваниями, вызванными УФО.
