Ежегодная заболеваемость саркомами мягких тканей составляет 8,4:1 000 000 белого населения <14 лет. Более 50% всех случаев сарком мягких тканей приходится на рабдомиосаркому. Прогноз в значительной степени зависит от возраста пациента и степени распространенности заболевания при постановке диагноза, первичной локализации опухоли и ее гист. варианта, а также от экспрессии гибридного белка PAX-FOXO1.
а) Рабдомиосаркома:
1. Эпидемиология. На долю рабдомиосаркомы — самого распространенного варианта сарком мягких тканей у детей — приходится ок. 3,5% всех онкологических заболеваний детского возраста. Эти опухоли могут поражать практически любой участок тела, но обычно локализуются в области головы и шеи (25%), глазницы (9%), МПС (24%) и конечностей (19%).
Но первичная рабдомиосаркома может локализоваться в забрюшинном пространстве и др. местах. Локализация опухоли зависит как от возраста пациента, так и от гист. варианта. Поражение конечностей чаще встречается у детей старшего возраста, при этом опухоль имеет альвеолярную гистологию. Рабдомиосаркома встречается чаще у пациентов с нейрофиброматозом и др. наследственными синдромами предрасположенности к ЗНО, такими как синдром Ли-Фраумени (Li, Fraumeni) (табл. 1).
2. Патогенез. Считается, что рабдомиосаркома, как и поперечно-полосатая мышечная ткань, развивается из эмбриональной мезенхимы, хотя большая часть этих опухолей локализуется в областях, где отсутствуют скелетные мышцы (напр., в области мочевого пузыря, предстательной железы, влагалища). Согласно данным световой микроскопии, рабдомиосаркома относится к группе мелко-круглоклеточных опухолей, как саркома Юинга (Ewing), нейробластома и неходжкинская лимфома.
Для подтверждения диагноза необходимо иммуногистохим. исследование образца опухоли с использованием АТл к АГн скелетной мускулатуры (десмин, мышечно-специфический актин, миогенин). В случае альвеолярного варианта необходимо исследование методом ПЦР с обратной транскрипцией/методом флуоресцентной гибридизации in situ для выявления транскрипта слияния PAX-FOXO1.
Определение специфического гист. варианта опухоли (а в современных исследованиях — статуса слияния, т.е. «+»/«-» статуса для FOXO1) имеет значение при планировании лечения и оценке прогноза. Выделяют 3 общепризнанных гист. варианта. На долю эмбрионального варианта приходится ок. 60% всех случаев рабдомиосаркомы, прогноз при этом промежуточный.
Ботриоидный вариант — это подтип эмбриональной формы, при котором опухолевые клетки и отечная строма выступают в полости тела в виде виноградной грозди, чаще всего такие опухоли локализуются во влагалище, матке, мочевом пузыре, носоглотке и среднем ухе. Альвеолярный вариант составляет 25-40% случаев и часто характеризуется транскриптом слияния генов PAX-FOXO1 (табл. 2). Опухолевые клетки имеют тенденцию к формированию образований с щелевидными пространствами, напоминающими альвеолы.
Альвеолярная рабдомиосаркома чаще всего развивается в туловище и конечностях и имеет наихудший прогноз. Плеоморфный вариант характерен для взрослых, у детей встречается редко (<1% случаев).
3. Клинические проявления. Наиболее распространенным клиническим проявлением рабдомиосаркомы является объемное образование, которое может вызывать/не вызывать болезненные ощущения. Болевой синдром возникает при смещении/обструкции здоровых органов и тканей (см. табл. 1). Рабдомиосаркома носоглотки сопровождается заложенностью носа, дыханием через рот, носовыми кровотечениями, затруднением глотания и жевания. Распространение опухоли в череп может привести к параличу ЧМН, слепоте и признакам повышения ВЧД, т.е. к головной боли и рвоте.
При локализации опухоли в лицевой области может возникнуть отек, боль, спазм жевательной мускулатуры, а при распространении заболевания — паралич ЧМН.
Опухоли в области шеи могут привести к прогрессирующему отеку с неврологическими нарушениями в случае регионарного распространения. Первичные опухоли глазницы обычно проявляются на ранней стадии проптозом, периорбитальным отеком, птозом, снижением остроты зрения и местной болезненностью. Поражение среднего уха чаще всего сопровождается болью, потерей слуха, хронической отореей и новообразованием в наружном слуховом проходе. Разрастание опухоли приводит к параличу ЧМН и появлению признаков в/черепного новообразования на стороне поражения.
Рабдомиосаркома гортани может сопровождаться изнуряющим крупозным кашлем и прогрессирующим стридором.
Поскольку большинство этих признаков и симптомов также наблюдается при др. детских заболеваниях, в каждом случае следует рассматривать вероятность возникновения опухоли и проводить ДД.
Рабдомиосаркома туловища и конечностей часто выявляется после травмы и сначала м.б. принята за гематому. Прогрессирование отека м.б. признаком ЗНО. Поражение МПС может сопровождаться гематурией, обструкцией нижних отделов МВП, рецидивирующими инфекциями МВП, недержанием мочи и объемным образованием, выявляемым при абдоминальном/ректальном обследовании. Опухоли паратестикулярных структур обычно проявляются в виде безболезненного и быстрорастущего образования в мошонке. Рабдомиосаркома влагалища может проявляться в виде образования, выступающего через влагалищное отверстие и напоминающего по форме виноградную гроздь (ботриоидная саркома), которое в ряде случаев сопровождается симптомами со стороны МВП/толстой кишки.
Могут возникать вагинальные кровотечения и обструкция уретры/прямой кишки. Аналогичные симптомы наблюдаются при первичном поражении матки.
Рабдомиосаркома любой локализации может метастазировать даже на ранней стадии. Метастазы в легких сопровождаются болевым синдромом и РДС. Метастазы в костях могут вызывать развитие симптомов гиперкальциемии. В таких случаях выявление первичной опухоли м.б. затруднено.
4. Диагностика. Для ранней диагностики рабдомиосаркомы требуется высокая онкологическая настороженность. При микроскопическом исследовании обнаруживается опухоль из мелких округлых клеток голубоватого цвета. Такое же строение характерно для нейробластомы, лимфомы и саркомы Юинга, поэтому необходима ДД данных заболеваний. ДД зависит от локализации первичной опухоли. Окончательный диагноз устанавливается по результатам биопсии, микроскопического исследования, иммуногистохим. окрашивания и анализа профиля экспрессии генов PAX/FOXO1.
Рабдомиосаркому конечностей часто принимают за гематому/гемангиому, а поражение глазницы с последующим проптозом — за флегмону глазницы.
Симптомы обструкции мочевого пузыря часто игнорируются пациентами. Подростки могут не обращать внима-ния/стесняться рассказывать о поражении мошонки. К сожалению, во многих случаях биопсия проводится через несколько месяцев после появления первых симптомов заболевания.
Выбор диагностических процедур зависит в первую очередь от локализации новообразования. Первичный очаг опухоли определяется по КТ/МРТ. При симптомах поражения области головы и шеи необходимо проводить лучевую диагностику на наличие опухолевой массы и признаков костной эрозии. Кроме того, с помощью МРТ определяется интракраниальное распространение опухоли, поражение оболочек ГМ и костей черепа, а также эрозия костных структур основания черепа. Диагностика опухолей БП и области таза проводится с помощью КТ с контрастированием/MPT (рис. 1 и 2).
Рисунок 1. Варианты рабдомиосаркомы: А — компьютерная томография таза ребенка с рабдомиосаркомой мочевого пузыря; В — магнитно-резонансная томография ребенка с рабдомиосаркомой параменингеальной локализации
Рисунок 2. Рабдомиосаркома: А — на компьютерной томографии области носовой полости в аксиальной проекции с контрастным усилением видно крупное агрессивное мягкотканное образование, накапливающее контрастное в-во и поражающее правую гайморову пазуху и подвисочную ямку (стрелки); В — магнитно-резонансная томография в аксиальной проекции и С — Т1-взвешенная магнитно-резонансная томография во фронтальной проекции с контрастным усилением демонстрируют объемное образование, инфильтрирующее окружающие ткани, включая слизистую оболочку глотки, околоушно-жевательное пространство с левой стороны, основание черепа и клиновидную пазуху (стрелки)
Для выявления метастазов и планирования лечения необходимо провести радионуклидную остеосцинтиграфию, КТ ГК, аспирацию и биопсию костного мозга. Некоторым пациентам из группы низкого риска не требуется проведение исследования костного мозга. Для стадирования опухоли применяется ПЭТ с флудезоксиглюкозой [18F] (Фтордезоксиглюкозой, 18F).
Самым важным диагностическим методом является исследование опухолевой ткани с помощью специальных методов гистохим. и иммунного окрашивания. Транскрипты слияния генов, характерные для альвеолярной рабдомиосаркомы (PAX-FOX1), определяются с помощью молекулярно-генетических методов. Необходима биопсия ЛУ для выявления возможных метастазов, особенно при локализации опухоли на конечностях/в случае паратестикулярных опухолей у мальчиков >10 лет.
5. Лечение. Лечение рабдомиосаркомы требует мультидисциплинарного подхода и совместной работы детских онкологов и хирургов, хирургов узкой специализации и, в большинстве случаев, лучевых терапевтов. Если возможна полная хирургическая резекция опухоли с достижением гист. чистых краев и без серьезных функциональных и эстетических нарушений, то ее следует проводить на начальном этапе лечения. К сожалению, в большинстве случаев провести полную резекцию рабдомиосаркомы невозможно. Выбор тактики лечения зависит от группы риска, которая определяется стадией опухоли, гист. вариантом опухоли и/или статусом слияния генов, а также от размера опухоли, удаленной хирургически перед XT («хирургическая группа»).
Стадия заболевания зависит от первичной локализации опухоли (благоприятная/неблагоприятная локализация), инвазивности опухоли (Т1/Т2), состояния ЛУ, размера опухоли и наличия метастазов. К благоприятной локализации относятся область женских половых органов, паратестикулярная область, область головы и шеи (непараменингеальная); любая др. локализация считается неблагоприятной. В табл. 3 представлена классификация рабдомиосаркомы по стадиям заболевания Детской онкологической группы.
Пациентам следует предложить участие в клинических исследованиях. В табл. 4 приведена стратификация пациентов с рабдомиосаркомой по группам риска в зависимости от прогноза. При рабдомиосаркоме низкого риска требуется менее интенсивная терапия, включающая винкристин и актиномицин, в сочетании с низкими дозами циклофосфамида/без него. Лечение остаточной опухоли после хирургической резекции может проводиться с помощью лучевой терапии. Лечение опухоли промежуточного риска состоит из XT, включающей винкристин, актиномицин, циклофосфамид и иринотекан, в сочетании с облучением. Интенсивная мультиагентная XT показала недостаточную эффективность в случае рабдомиосаркомы высокого риска, поэтому в настоящее время проходят исследования новых терапевтических подходов.
5. Прогноз. Прогностические факторы включают возраст, стадию, гист. вариант, статус слияния генов и первичную локализацию опухоли. Длительная безрецидивная выживаемость пациентов с резектабельной опухолью и благоприятным гист. типом составляет 80-90%. Нерезектабельные опухоли определенных благоприятных локализаций, напр., в глазнице, также имеют высокую вероятность излечения. Длительная безрецидивная выживаемость пациентов с частично резецированной опухолью составляет ок. 65-70%. Прогноз для пациентов с диссеминированной формой заболевания неблагоприятный; только 50% из них достигают ремиссии, а излечиваются <50%.
Прогноз для детей старшего возраста менее благоприятный, чем для детей младшего возраста.
В каждом случае необходимо отслеживать поздние осложнения терапии рабдомиосаркомы, такие как бесплодие, обусловленное циклофосфамидом, осложнения лучевой терпапии (дисфункция мочевого пузыря, бесплодие, катаракта, нарушение роста костей), а также развитие вторичных ЗНО.
б) Другие саркомы мягких тканей. Нерабдомиосаркомы мягких тканей — это гетерогенная группа новообразований, на долю которой приходится 3% от всех ЗНО детского возраста (табл. 5). Поскольку у детей эти опухоли развиваются относительно редко, большая часть информации об их естественной динамике и принципах лечения была получена в ходе исследований на взрослых пациентах. Средний возраст детей на момент постановки диагноза — 12 лет, соотношение М/Ж = 2,3:1. Эти опухоли обычно локализуются на туловище/нижних конечностях.
К наиболее распространенным гист. вариантам относятся синовиальная саркома (42%), фибросаркома (13%), злокачественная фиброзная гистиоцитома (12%) и нейрогенные опухоли (10%). Диагностика нерабдомиосарком проводится с помощью молекулярно-генетических исследований, т.к. для некоторых из этих опухолей характерны специфические хромосомные транслокации. Выживаемость пациентов зависит от размера, стадии (клинической группы), инвазивности и гист. степени злокачественности опухоли.
Основной метод лечения нерабдомиосарком — хирургический, но перед проведением резекции необходимо исключить метастазы в легких и костях. ХТ и лучевую терапию следует рассматривать при наличии крупных, высокозлокачественных и/или нерезектабельных опухолей. Роль ХТ в лечении нерабдомиосаркомных опухолей мягких тканей изучена не так хорошо, как в лечении рабдомиосаркомы. Пациентам с крупными (>5 см), высокозлокачественными, нерезектабельными/метастатическими опухолями назначают мультиагентную ХТ в сочетании с лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством.
Пациенты с полностью резектабельными небольшими (<5 см) опухолями, как правило, лечатся только хирургическим путем, и в этих случаях прогноз достаточно благоприятный независимо от степени злокачественности опухоли.
