Нейробластомы — это эмбриональные ЗНО периферического отдела СНС, характеризующиеся гетерогенной клинической картиной и течением, включающие как опухоли, которые обладают способностью к самопроизвольной регрессии, так и очень агрессивные опухоли, не реагирующие на интенсивную мультимодальную терапию. Этиология в большинстве случаев неизвестна. В настоящее время прогноз при лечении детей с такими опухолями стал несколько лучше благодаря развитию методов лечения, хотя у многих пациентов с агрессивной формой нейробластомы прогноз остается неблагоприятным, несмотря на интенсивную терапию.
а) Эпидемиология. Нейробластома является наиболее распространенной экстракраниальной солидной опухолью у детей и наиболее часто диагностируемой злокачественной опухолью у младенцев. Ежегодно в США выявляется 600 новых случаев, что составляет 8-10% от всех ЗНО у детей и треть случаев — у младенцев. На долю нейробластомы приходится >15% детской смертности от онкологических заболеваний. Медиана возраста детей при диагностике нейробластомы составляет 22 мес, 90% случаев диагностируется до 5-летнего возраста. Заболеваемость несколько выше у мальчиков и среди белой европейской популяции.
б) Патоморфология. Нейробластомы, развивающиеся из стволовых клеток нервного гребня, образуют широкий спектр опухолей с разл. степенью невральной дифференцировки, начиная от опухолей с преимущественно недифференцированными мелкими округлыми клетками (нейробластома) и заканчивая опухолями, состоящими из зрелых и созревающих шванновских и ганглиозных клеток (ганглионейробластома или ганглионейрома). Гист. такие опухоли могут напоминать др. опухоли с мелкими округлыми клетками голубоватого цвета, такие как рабдомиосаркома, саркома Юинга и неходжкинская лимфома.
Прогноз для детей с нейробластомой варьируется в зависимости от гист. варианта опухоли, т.е. от количества шванновской стромы, степени дифференцировки опухолевых клеток и митотического индекса.
в) Патогенез. Этиология нейробластомы в большинстве случаев остается неизвестной. Семейная форма нейробластомы составляет 1-2% от всех случаев и ассоциируется с более ранним возрастом при постановке диагноза. Кроме того, семейная форма связана с мутациями в генах РНОХ2В и ALK. Ген BARD1 также является важным генетическим фактором риска развития нейробластомы. Нейробластома связана с др. нарушениями развития клеток нервного гребня, в т.ч. с болезнью Гиршпрунга, синдромом центральной гиповентиляции, нейрофиброматозом 1-го типа и возможно с ВПР ССС (табл. 1).
У детей с синдромом Беквита-Видемана и гемигипертрофией также наблюдается более высокий уровень заболеваемости нейробластомой. Повышенная заболеваемость нейробластомой связана с некоторыми хим. воздействиями, связанными с производством, которым могут подвергаться родители ребенка, а также с сельскохозяйственными работами и работой, связанной с электроникой, хотя ни один из факторов окружающей среды, согласно имеющимся данным, не является непосредственной причиной развития нейробластомы.
Генетические характеристики нейробластомы, имеющие прогностическое значение, включают амплификацию протоонкогена MYCN (N-myc) и содержание ДНК в опухолевых клетках, или плоидность (табл. 2). Амплификация MYCN в большинстве случаев связана с распространенной опухолью и неблагоприятным исходом. При гипердиплоидии прогноз лучше, но только если возраст пациента на момент постановки диагноза составляет <18 мес и если нет амплификации MYCN. К др. характерным генетическим нарушениям, связанным с нейробластомой, относится потеря гетерозиготности на хромосомах 1р, 11q и 14q и увеличение плеча 17q.
Такие нарушения ассоциируются с худшим исходом. Многие др. биологические факторы также оказывают влияние на исход нейробластомы, как то: васкулярность опухоли и уровни экспрессии рецепторов фактора роста нервной ткани (TrkA, TrkB), ферритина, ЛДГ, ганглиозида GD2, нейропептида Y, хромогранина A, CD44, белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью, а также теломеразы. Эти и многие др. факторы в настоящее время изучаются в ходе дополнительных клинических исследований на возможность снижения интенсивности терапии для детей, которые не нуждаются в интенсивной терапии, или, наоборот, для интенсификации терапии для лечения детей, которые, по прогнозам, будут подвержены высокому риску рецидива.
г) Клинические проявления. Нейробластома может развиваться в любом участке СНС. Около половины нейробластом возникает в надпочечниках, а большая часть остальных — в параспинальных симпатических ганглиях. Распространение метастазов чаще наблюдается у детей, которым на момент постановки диагноза было >1 года, и происходит путем прорастания опухоли в окружающие ткани и органы или через кровоток и лимфоток в отдаленные ткани и органы. Наиболее частыми очагами метастазирования являются регионарные или отдаленные ЛУ длинные трубчатые кости и череп, костный мозг, печень и кожа. Метастазы в легких и ГМ встречаются редко, в <3% случаев.
Клиническая картина нейробластомы обусловлена локализацией и размером опухоли и может имитировать симптомы др. заболеваний, что может затруднять диагностику. Метастазирование может вызывать разл. клинические проявления, в т.ч. лихорадку, раздражительность, задержку развития, боль в костях, цитопению, образование п/к узелков голубоватого цвета, проптоз глаза и периорбитальные экхимозы (рис. 1). Локализованная форма заболевания может проявляться в виде бессимптомного новообразования или вызывать синдром объемного образования, что в некоторых случаях может приводить к компрессии спинного мозга, непроходимости кишечника и синдрому ВПВ.
Рисунок 1. Периорбитальные метастазы при нейробластоме с экхимозами и проптозом
У детей с нейробластомой также могут наблюдаться сопутствующие неврологические признаки и симптомы. Нейробластома, возникающая в верхнем шейном ганглии, может привести к синдрому Горнера. Параспинальные нейробластомы могут прорастать в межпозвоночные отверстия, вызывая компрессию спинного мозга и нервных корешков. Кроме того, нейробластома также м.б. ассоциирована с паранеопластическим синдромом аутоиммунного происхождения, называемым синдромом опсоклонус-миоклонус-атаксии, при котором у пациентов наблюдаются быстрые, неконтролируемые подергивания глаз и тела, нарушение координации и когнитивные нарушения. Некоторые опухоли выделяют катехоламины, которые могут вызывать повышенное потоотделение и гипертонию.
Кроме того, опухоли могут продуцировать вазоактивный интестинальный пептид, провоцируя стойкую водянистую диарею. У детей с обширными опухолями также может наблюдаться синдром лизиса опухоли и ДВС-синдром. У младенцев до 18 мес может наблюдаться редкая стадия нейробластомы — MS (ранее IVS; см. далее), которая проявляется образованием п/к узелков, массивным поражением печени, ограниченным поражением костного мозга и небольшой первичной опухолью без поражения костной ткани или др. метастазов.
Болезнь на стадии MS может самопроизвольно регрессировать. Редкие характерные особенности нейробластомы в сочетании с паранеопластическими синдромами и спонтанной регрессией, возникающей в некоторых случаях, позволили некоторым исследователям предположить, что нейробластома возникает в результате нарушения развития НС.
е) Диагностика. В большинстве случаев нейробластому в виде одного или нескольких объемных образований обнаруживают с помощью рентгенографии, КТ или МРТ (рис. 2, а и 3). Благодаря тому, что образование часто содержит зоны кальцификации и кровоизлияния, опухоль м.б. выявлена с помощью обычной рентгенографии или КТ. Иногда возможна пренатальная диагностика перинатальной нейробластомы методом УЗИ. Уровни опухолевых маркеров, в т.ч. метаболитов катехоламинов — гомованилиновой кислоты и ванилилминдальной кислоты — повышены в моче у 95% пациентов, что способствует подтверждению диагноза. Диагноз также подтверждают гист. исследованием биоптата опухоли.
Рисунок 2. Нейробластома: А — компьютерная томография нейробластомы брюшной полости с центральным некрозом на момент постановки диагноза; В — компьютерная томография во фронтальной проекции и скан исследования с метайодобензилгуанидинрм того же ребенка с обширной опухолью в забрюшинной области и центральным некрозом, вероятно, с первичным очагом в надпочечнике и с обширным поражением лимфоузлов; C — нейробластома с многочисленными очагами повышенного накопления меченного радиоактивным изотопом индикатора метайодобен-зилгуанидина с множественными очагами, включая кости и мягкие ткани
Рисунок 3. Магнитно-резонансная томография головного мозга в аксиальной проекции после введения гадолиния. Белая стрелка указывает на гипоинтенсивное образование внутри правой орбиты
Нейробластома м.б. подтверждена без биопсии первичной опухоли, если в образцах костного мозга наблюдаются маленькие округлые опухолевые клетки голубоватого оттенка (рис. 4), а в моче отмечаются повышенные уровни гомованилиновой кислоты или ванилилминдальной кислоты.
Рисунок 4. Клетки нейробластомы в аспирате костного мозга. Опухолевые клетки часто образуют скопления из 3 или > клеток. Возможно формирование розеток. Розетки, содержащие фибриллярный матрикс, являются характерным признаком нейробластомы
Метастазирование нейробластомы диагностируют с помощью КТ или МРТ ГК и БП, сцинтиграфии костей скелета для выявления поражения кортикального в-ва кости и посредством пункции и трепанобиопсии костного мозга минимум из двух точек для оценки его вовлечения. Сцинтиграфию с метайодрбензилгуанидинрм, меченным йодом-123 (123I-МЙБГ), следует применять по возможности для более точного определения степени распространения заболевания (см. рис. 2). ПЭТ в сочетании с КТ или МРТ является еще одним эффективным методом визуализации. МРТ позвоночника следует проводить в случаях с подозрением на компрессию спинного мозга, КТ или МРТ ГМ следует проводить только при наличии соответствующих клинических проявлений.
Согласно КР РФ, для всех пациентов с 4-й стадией заболевания, невзирая на результаты сцинтиграфии с МЙБГ, необходима МРТ ГМ для подтверждения или исключения интракраниального и интраорбитального поражения. Выполнение МРТ ГМ показано при инициальной диагностике пациентов с первичной МЙБГ-негативной нейробластомой или пациентам, которым инициально не м.б. выполнена сцинтиграфия с МЙБГ*.
P.S. * КР М3 РФ «Нейробластома» 2020.
Для стадирования нейробластомы используется Международная система стадирования нейробластом по группам риска (INRG; англ. International Neuroblastoma Risk Group/INSS; англ. International Neuroblastoma Staging System), которая основана на степени распространения опухоли, определяемой с помощью визуализации при постановке диагноза. Степень локорегионального распространения заболевания оценивается на основе специфических факторов риска, определяемых в ходе визуализации. Опухоли стадии L1 (ранее стадия I по INSS) ограничены пределами органа первичного поражения без факторов риска, определяемых в ходе визуализации. Опухоли стадии L2 (ранее опухоли II и III стадий по INSS) относятся к локализованным опухолям с наличием факторов риска, определяемых в ходе визуализации.
Диссеминированные опухоли с метастазами в костях, костном мозге, печени, регионарных ЛУ и др. органах классифицируются как опухоли стадии М (ранее IV стадия по INSS). Стадия MS (ранее стадия IVS по INSS) относится к нейробластоме у детей до 18 мес с распространением в печень, кожу или костный мозг без поражения костей и с первичной опухолью, которая в противном случае была бы стадирована как опухоль L1 или L2.
ж) Лечение. За последние 20 лет стратегии лечения нейробластом значительно изменились. Заметно снизилась интенсивность лечения детей с локализованными опухолями низкого риска, в то время как терапия, предназначенная для детей с нейробластомой высокого риска или рецидивирующим заболеванием, продолжает становиться более интенсивной и включать новые ЛП. Группа риска, тактика лечения и прогноз для каждого пациента определяются на основе возраста пациента, стадии заболевания, а также цитогенетических и молекулярных характеристик опухоли (см. табл. 2).
Лечение детей с нейробластомой низкого риска включает хирургическое вмешательство в случае опухоли стадии L1 и L2 и наблюдение в случае бессимптомной стадии MS. Частота выздоровления без необходимости в последующей терапии при этом составляет >90%. Редкие местные рецидивы опухоли успешно лечат с помощью лучевой терапии или XT. Детям с компрессией спинного мозга при постановке диагноза может потребоваться неотложная XT, хирургическое вмешательство или лучевая терапия для предотвращения неврологических нарушений.
Нейробластомы стадии MS имеют очень благоприятный прогноз, и многие из них могут спонтанно регрессировать без какого-либо лечения. XT или резекция первичной опухоли не улучшают показатели выживаемости, но для младенцев с массивным поражением печени и ДН необходима XT или лучевая терапия для облегчения симптомов.
Среди детей с нейробластомой стадии MS, которым требуется симптоматическое лечение, выживаемость составляет 81%. Лечение нейробластомы среднего риска включает хирургическое вмешательство, XT, а в некоторых случаях и лучевую терапию. XT обычно включает средние дозы цисплатина или карбоплатина, циклофосфамида, этопозида и доксорубицина на протяжении нескольких месяцев.
Согласно КР РФ, в XT-схемах для лечения нейробластомы дополнительно применяются винкристин, ифосфамид и дакарбазин*.
P.S. * КР М3 РФ «Нейробластома» 2020.
Лучевая терапия показана при опухолях с неполным ответом на XT. Пациенты с нейробластомой среднего риска, включая детей со стадией L2 и младенцев со стадией М (обе стадии с благоприятными характеристиками), имеют очень хороший прогноз, а выживаемость при терапии умеренной интенсивности составляет >90%. Выбор тактики лечения для пациентов из группы среднего риска в значительной степени зависит от основных биологических характеристик опухоли, таких как гист. признаки по классификации Шимады и амплификация гена MYCN. Т.о., пациентам с неблагоприятными характеристиками м.б. назначено более агрессивное лечение, а пациенты с благоприятными характеристиками не нуждаются в чрезмерно токсичной терапии.
Показатели долгосрочной выживаемости среди пациентов с нейробластомой высокого риска первоначально были довольно низкими и составляли от 25 до 35% на лечении, включавшем интенсивную XT, высокодозную XT с аутологичной трансплантацией стволовых клеток, хирургическое вмешательство, лучевую терапию и ЛП 13-цис-ретиноевой кислоты [изотретиноин, аккутан, изотретиноин (Роаккутан)]. Индукционная XT для лечения детей с нейробластомой высокого риска включает комбинации [циклофосфамид + топотекан + доксорубицин + винкристин + цисплатин + этопозид]. После завершения индукционной XT следует резекция остаточной первичной опухоли, а затем высокодозная XT с трансплантацией аутологичных стволовых клеток и локальная лучевая терапия на опухолевые очаги.
Национальное кооперативное иследование США показало высокую эффективность XT с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток по сравнению с изолированной XT. Добавление 13-цис-ретиноевой кислоты в качестве дифференцирующего агента после трансплантации аутологичных стволовых клеток привело к еще большему улучшению показателей выживаемости. Кроме того, национальное клиническое исследование в США продемонстрировало повышение показателей краткосрочной выживаемости при добавлении моноклонального АТл ch 14.18 (динутуксимаб бета), интерлейкина-2 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора к 13-цис-ретиноевой кислоте.
Это моноклональное АТл направлено на дисиалоганглиозид GD2, который повсеместно экспрессируется на клетках нейробластомы; включение моноклонального АТл в консолидирующую терапию после трансплантации аутологичных стволовых клеток увеличивает 2-летнюю бессобытийную выживаемость с 46,5 до 66,5%. Динутуксимаб бета одобрен FDA в качестве стандартного лечения для этой подгруппы пациентов. Тандемная трансплантация аутологичных стволовых клеток (двойная трансплантация аутологичных стволовых клеток с разл. режимами кондиционирования) может еще больше улучшить показатели выживаемости пациентов из группы высокого риска.
Нейробластома высокого риска ассоциирована с частыми рецидивами, а ответ на альтернативные схемы XT у детей с рецидивирующими нейробластомами составляет <50%.
Исследуемые в настоящее время терапевтические методы включают новые ХТ-ЛП а также новые виды терапии, направленные против в/клеточных сигнальных путей, радиомеченые ЛП направленного действия (напр., терапевтический 131I-МЙБГ), иммунотерапию и противоопухолевые вакцины.
