Саркоидоз — редкое мультисистемное гранулематозное заболевание неизвестной этиологии. Название происходит от греческого слова, означающего «подобный мясу», применительно к характерным поражениям кожи. У детей различают два разл. возраст-зависимых варианта течения саркоидоза. Клинические особенности у детей старшего возраста сходны с таковыми у взрослых (дебют саркоидоза взрослых в детстве), с частыми системными проявлениями (лихорадка, снижение МТ, общее недомогание), вовлечением легких и лимфаденопатией. Напротив, ранний саркоидоз, проявляющийся у детей в возрасте до 4 лет, характеризуется триадой: сыпь, увеит и полиартрит.
а) Этиология. Этиология саркоидоза остается неясной, но, вероятно, заболевание является результатом воздействия одного или более неопознанных АГн на генетически восприимчивый организм. Это воздействие инициирует чрезмерный иммунологический ответ, приводящий к образованию гранулем. МНС расположен на хромосоме 6, и специфичные аллели HLA класса I и класса II ассоциированы с фенотипом заболевания. Определенную роль в развитии саркоидоза также могут играть генетические полиморфизмы, кодирующие разл. цитокины и хемокины. Семейная кластеризация поддерживает гипотезу о вкладе генетических факторов в предрасположенность к саркоидозу. Воздействие окружающей среды и профессиональных факторов также связано с риском развития заболевания.
Есть и корреляция между саркоидозом и занятостью в сельском хозяйстве, профессиональным воздействием инсектицидов и плесневых грибов, обычно ассоциирующихся с микробными биоаэрозолями.
Синдром Блау является АуД, семейной формой саркоидоза и характеризуется ранним началом гранулематозного воспаления с вовлечением кожи, глаз и суставов. Миссенс-мутации (точечные мутации, при которых замена одного нуклеотида приводит к синтезу белка с нарушенной структурой и свойствами) в гене CARD15/NOD2 на хромосоме 16 были обнаружены у пораженных членов семей и, по-видимому, связаны с развитием саркоидоза. Две наиболее распространенные аминокислотные замены — R334W (аргинин-глутамин) и R334Q (аргинин-триптофан). Аналогичные генетические мутации также были обнаружены у лиц со спорадическим ранним саркоидозом (сыпь, увеит, артрит), что позволяет предположить, что эта несемейная форма и синдром Блау генетически и фенотипически идентичны.
б) Эпидемиология. Согласно данным Национального регистра пациентов с детским саркоидозом Дании, ежегодная заболеваемость составляет 0,22-0,27:100 000 детей. Заболеваемость Т с возрастом, и пик частоты приходится на 20-39 лет. Наиболее распространенный возраст зарегистрированных случаев заболевания среди детей — 13-15 лет. Ежегодная заболеваемость составляет 11:100 000 взрослых белых американцев и в 3 раза выше у чернокожих. При детском саркоидозе не наблюдается четкого полового преобладания.
Большинство случаев детского саркоидоза в США зарегистрировано в юго-восточных и южных штатах.
В Международном регистре и испанской когорте синдрома Блау и саркоидоза с началом в детском возрасте средний возраст начала заболевания составил 30 и 36 мес соответственно. У всех, кроме троих молодых пациентов, начало заболевания состоялось до 5-летнего возраста. Ни в том, ни в др. случае не наблюдается предрасположенность по половому признаку.
в) Морфология и патогенез. Неказеозные эпителиоидные гранулематозные очаги поражения являются кардинальной особенностью саркоидоза. Активированные макрофаги, эпителиоидные клетки и многоядерные гигантские клетки, а также CD4+ Т-лимфоциты накапливаются и плотно упаковываются в центре гранулемы. Возбудитель, инициирующий этот воспалительный процесс, неизвестен. Периферия гранулемы содержит неплотные скопления моноцитов, CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, а также фибробластов.
Взаимодействие между макрофагами и CD4+ Т-лимфоцитами играет важную роль в формировании и поддержании гранулемы. Активированные макрофаги выделяют больше количество ФНО-α и др. провоспалительных медиаторов. CD4+ Т-лимфоциты дифференцируются в хелперные Т-клетки 1-го типа и высвобождают IL-2 и IFN-γ, способствуя пролиферации лимфоцитов. Гранулемы могут разрешаться или рассасываться при полном сохранении паренхимы. В 20% случаев поражения фибробласты на периферии пролиферируют и производят фиброзную рубцовую ткань, что приводит к значительной и необратимой дисфункции органов.
Саркоидный макрофаг способен продуцировать и секретировать 1,25-(ОН)2-витамин D или кальцитриол, активную форму витамина D, обычно вырабатываемую в почках. Естественные функции гормона заключаются в увеличении кишечного всасывания кальция и резорбции костной ткани, а также уменьшении почечной экскреции кальция и фосфата. Избыток кальцитриола может привести к гиперкальциемии и гиперкальциурии у пациентов с саркоидозом.
г) Клинические проявления. Саркоидоз — мультисистемное заболевание, и гранулематозные образования могут развиваться в любом органе организма. Клинические проявления крайне вариабельны и зависят от распространенности и степени выраженности гранулематозного воспаления. У детей могут наблюдаться неспецифические симптомы, такие как лихорадка, снижение МТ и общее недомогание. У взрослых и детей старшего возраста наиболее часто встречается поражение легких с инфильтрацией грудных ЛУ и паренхимы легких. На РОГК наиболее часто выявляется изолированная двусторонняя прикорневая лимфаденопатия (рис. 1), но также можно увидеть паренхиматозные инфильтраты и милиарные узелки (рис. 2 и 3).
Рисунок 1. Саркоидоз. На рентгенограмме грудной клетки представлена первая стадия заболевания с увеличенными средостенными и подвздошными лимфатическими узлами.
Рисунок 2. Саркоидоз. Рентгенограмма грудной клетки 10-летней девочки с широко распространенными паренхиматозными инфильтратами, множественными мелкими милярными узелками, гипераэрацией и илеарной лимфаденопатией
Рисунок 3. Типичные признаки саркоидоза легких на компьютерной томографии: А — обычное перилимфатическое распределение микроузелков с распространением вдоль фиссур; В — типичные узелки с нерегулярными краями и микроузелки-спутники, напоминающие изображение галактики
При оценке ФВД у пациентов с поражением легких обычно обнаруживаются рестриктивные изменения. Симптомы поражения легких редко бывают тяжелыми и обычно представлены сухим, постоянным кашлем.
Экстраторакальная лимфаденопатия и инфильтрация печени, селезенки и костного мозга также встречаются достаточно часто (табл. 1). Инфильтрация печени и селезенки обычно приводит к изолированной гепатомегалии и спленомегалии соответственно, но нарушение функции этих органов встречается редко. У каждого четвертого пациента в начале заболевания выявляются кожные проявления, такие как бляшки, узелки, узловая эритема при остром течении или красная волчанка при хроническом саркоидозе. Часто на коже находят краснокоричневые или фиолетовые макулопапулярные поражения <1 см на лице, шее, верхней части спины и конечностях (рис. 4). Поражение глаз является частым и имеет разл. проявления, включая передний или задний увеит, гранулемы конъюнктивы, воспаление век и инфильтрацию орбитальных или слезных желез.
Рисунок 4. Саркоидные узелки на лице
Артрит при саркоидозе можно спутать с ЮИА. Поражение ЦНС редко встречается в раннем детском возрасте, но может проявляться в виде судорог, поражения ЧМН, в/черепных образований и дисфункции гипоталамуса (рис. 5). Поражение почек у детей встречается нечасто, но обычно проявляется почечной недостаточностью, протеинурией, транзиторной пиурией или микроскопической гематурией, вызванной ранней инфильтрацией мононуклеарами или образованием гранулем в ткани почек. Лишь небольшая часть детей страдает гиперкальциемией или гиперкальциурией, что объясняет нечастое поражения почек.
Рисунок 5. Неврологическое поражение при саркоидозе. Типичное вовлечение гипоталамуса, гипофиза и зрительного перекреста видно на сагиттальном срезе магнитно-резонансной томографии в Т1-взвешенном режиме с усилением гадолинием (маленькая стрелка). Наблюдается аномальное узловое увеличение 4-го желудочка (большая стрелка).
Саркоидные гранулемы также могут развиваться в сердце и приводить к нарушениям сердечного ритма и, реже, внезапной смерти. Др. редкие зоны поражения включают кровеносные сосуды любого размера, ЖКТ, околоушную железу, мышцы, кости и яички.
В отличие от вариабельной клинической картины саркоидоза у детей старшего возраста, синдром Блау и саркоидоз с началом в раннем детском возрасте (NOD2-ассоциированный саркоидоз) классически проявляется триадой увеита, артрита и сыпи. Эти классические проявления не всегда проявляются одновременно. Кожные поражения обычно развиваются до 1 года, артрит — в возрасте 2-4 лет, увеит-до 4 лет.
Легочные проявления и лимфаденопатия встречаются реже. Артрит, полиартикулярный и симметричный, с большим дряблым выпотом. Вовлечены большие и малые суставы. Теносиновит — сопутствующая находка. Отмечается скованность и болезненность суставов. Сыпь может ↑ и ↓, она диффузная (в основном на туловище), эритематозная или коричневая, макулярно-папулезная и часто с шелушением, иногда ее путают с экземой или вульгарным ихтиозом. На ногах видны нежные п/к узелки, напоминающие узловатую эритему. Неказеозные гранулемы выявляются при биопсии кожи или синовиальной оболочки суставов. Скрытый гранулематозный иридоциклит и задний увеит часто бывают двусторонними и могут прогрессировать до панувеита с высоким риском потери зрения. Узелки радужки, светобоязнь, эритема, катаракта или глаукома могут присутствовать или развиваться с течением времени.
Большинство пациентов с синдромом Блау и саркоидозом с началом в раннем возрасте этот более ограниченный фенотип болезни, при котором развивается комбинация всех или отдельных проявлений: сыпи, артрита и увеита. Многие, однако, также имеют фенотип с множественными проявлениями. Дополнительные проявления заболевания включают лихорадку, гепатоспленомегалию, лимфаденопатию, поражение легких, почек и ЦНС.
Детский панникулит с увеитом и системным гранулематозом является редким проявлением саркоидоза. Саркоидоз также был зарегистрирован у взрослых, получавших IFN 1-го типа для лечения гепатита или рассеянного склероза.
д) Лабораторные данные. Не существует единого стандартного лабораторного теста для диагностики саркоидоза. Могут наблюдаться анемия, лейкопения и эозинофилия. Др. неспецифические находки включают гипергаммаглобулинемию и ↑ уровня острофазных маркеров: СОЭ и уровня СРБ. Гиперкальциемия и/или гиперкальциурия встречаются лишь у небольшой части детей с саркоидозом. АПФ вырабатывается эпителиоидными клетками гранулемы, и его сывороточное значение м.б. повышено, но этот параметр не обладает диагностической чувствительностью и специфичностью. По оценкам, уровень АПФ ↑ у >50% детей с саркоидозом. Кроме того, значения АПФ м.б. трудно интерпретируемы, поскольку референтные значения для сывороточного АПФ зависят от возраста. ПЭТ с фтордезоксиглюкозой F18 может помочь выявить внелегочные участки для диагностической биопсии.
е) Диагноз. Окончательный диагноз, в конечном счете, требует подтверждения характерных неказеозных гранулематозных поражений в биоптате (обычно получаемом из наиболее легко доступного пораженного органа) и исключение др. известных причин гранулематозного воспаления. Кожные и трансбронхиальные биопсии легких имеют более высокую информативность, большую специфичность и меньшее количество сопутствующих нежелательных явлений, чем биопсия ЛУ средостения или печени. Дополнительные диагностические исследования должны включать РОГК, исследование функции легких с измерением диффузионной способности, измерение печеночных ферментов и оценку функции почек. Важное значение имеет офтальмологическое исследование щелевой лампой, поскольку при саркоидозе воспалительное поражение глаз развивается часто и может протекать бессимптомно, а потеря зрения является следствием нелеченного заболевания.
Для оценки активности заболевания м.б. использован бронхоальвеолярный лаваж: в жидкости обычно выявляется избыток лимфоцитов с повышенным соотношением CD4+/CD8+ до 2-13:1. В дополнение к фибробронхоскопии с трансбронхиальной биопсией для получения ткани и оценки неказеозных гранулем оказалась полезной эндосонографически направленная аспирация в/грудных ЛУ.
ж) Дифференциальная диагностика. Из-за большой изменчивости проявлений ДД саркоидоза чрезвычайно широка и во многом зависит от начальных клинических проявлений. Должны быть исключены гранулематозные инфекции, включая туберкулез, криптококкоз, легочные микозы (гистоплазмоз, бластомикоз, кокцидиоидомикоз), бруцеллез, туляремию и токсоплазмоз. Др. причинами гранулематозного воспаления являются гранулематоз с полиангиитом (ранее гранулематоз Вегенера), гиперчувствительная пневмония, хронический бериллиоз и др. профессиональные воздействия металлов. Локализованные гранулематозные поражения головы и шеи м.б. обусловлены орофациальным гранулематозом. Гранулематозными поражениями могут проявляться иммунодефициты, включая общий вариабельный иммунодефицит, селективный дефицит IgA, хроническую гранулематозную болезнь, атаксию телеангиэктазию и тяжелый комбинированный иммунодефицит.
Сообщалось о развитии гранулем легких, кожи или ЛУ у пациентов, получавших ингибиторы ФНО. В случаях прикорневой или др. лимфаденопатии должна быть исключена лимфома. Саркоидный артрит может имитировать ЮИА. Оценка эндокринных нарушений необходима при наличии гиперкальциемии или гиперкальциурии.
з) Лечение. Лечение должно определяться тяжестью заболевания, а также количеством и типом пораженных органов. ГКС являются основой лечения большинства острых и хронических проявлений заболевания. Оптимальная доза и продолжительность ГКС-терапии у детей не установлены. Индукционное лечение обычно начинается с приема преднизона* или преднизолона внутрь (1-2 мг/кг в сутки до максСД 40 мг) в течение 8-12 нед до улучшения проявлений заболевания. Доза ГКС затем постепенно в течение 6-12 мес до минимальной эффективной поддерживающей дозы (напр, 5-10 мг/сут), которая контролирует симптомы, или прекращается, если симптомы исчезают. Метотрексат или лефлуномид м.б. эффективны в качестве ГКС-сберегающего ЛС.
Исходя из роли ФНО-α в формировании гранулем, существует обоснование применения антагонистов ФНО-а. Результаты небольших клинических исследований показали умеренно выраженный эффект на отдельные проявления заболевания (ознобленная, легочная, глазная волчанка и волчанка ЦНС) при лечении инфликсимабом и адалимумабом, тогда как этанерцепт, по-видимому, не особенно эффективен.
P.S. * Не зарегистрирован в РФ.
Др. терапевтические ЛС, используемые при проявлениях саркоидоза, включают местные ГКС (глаза), ингаляционные ГКС (легкие), азатиоприн (ЦНС), циклофосфамид (сердце, ЦНС), гидроксихлорохин (кожа), микофенолат мофетил (ЦНС, кожа), талидомид или его аналоги (кожа) и НПВС (суставы).
Что касается лечения синдрома Блау и саркоидоза с началом в раннем возрасте, то имеется небольшое число сообщений о случаях и сериях успешного применения ГКС, метотрексата, талидомида и антагонистов ФНО-α: адалимумаба и инфликсимаба. Данные о повышенном уровне IL-1 и реакции на антагонист рецепторов IL-1 человека (анакинра) были противоречивыми.
и) Прогноз. Прогноз детского саркоидоза не вполне определен. Болезнь м.б. самоограниченной с полным выздоровлением или может иметь прогрессирующее или рецидивирующее течение. Исход хуже в случаях мультиорганного поражения или вовлечения ЦНС. Большинство детей, нуждающихся в лечении, испытывают значительное улучшение при применении ГКС, хотя у некоторых из них развиваются тяжелые осложнения, в основном с поражением легких и глаз.
Дети с ранним началом саркоидоза имеют более плохой прогноз и обычно более тяжелое, прогрессирующее течение болезни. Самое важное осложнение саркоидоза связано с поражением глаз, включая образование катаракты, развитие синехий, потерю остроты зрения или слепоту. При поражении глаз может потребоваться длительное системное лечение. Прогрессирующий полиартрит может привести к разрушению суставов. Общий уровень смертности в детском возрасте при саркоидозе невысокий.
Серийные легочные функциональные тесты и РОГК полезно повторить после курса лечения поражения легких. Мониторинг при поражении др. органов также должен включать ЭКГ с учетом данных ЭхоКГ, ОАМ, функциональных тестов почек и изменений печеночных ферментов и кальция в сыворотке крови. Др. потенциальные индикаторы активности заболевания включают маркеры воспаления и сывороточный АПФ, хотя изменения уровня АПФ не всегда коррелируют с др. маркерами течения болезни. Учитывая частоту бессимптомных поражений глаз и риск глазных осложнений, связанных с детским саркоидозом, всем пациентам следует пройти офтальмологическое обследование при первичном визите с мониторингом через регулярные промежутки времени, возможно, каждые 3-6 мес, как это рекомендуется для у детей с ЮИА.
