1. Этиология
2. Эпидемиология
3. Патогенез
4. Клиника
5. Диагностика
6. Специфические опухоли головного мозга
7. Осложнения и наблюдение после завершения лечения
8. Список литературы и применяемых сокращений

Первичные опухоли ЦНС представляют собой гетерогенную группу заболеваний, которые в совокупности являются самыми распространенными среди всех ЗНО у детей и подростков. Общая летальность в этой группе достигает 30%. Кроме того, у пациентов с опухолями ЦНС отмечается наибольшее число осложнений, особенно неврологического характера, по сравнению с осложнениями др. опухолей детского возраста. В последнее время прогноз несколько улучшился благодаря новым разработкам в нейрохирургии, лучевой терапии (особенно в области стереотаксической конформной лучевой терапии), XT и иммунотерапии.

Лучшим подходом к лечению таких опухолей является комбинированная терапия. При этом основным терапевтическим методом остается полная хирургическая резекция опухоли, если это возможно, с последующей лучевой и XT, схемы которых подбирают в зависимости от диагноза, возраста пациента и др. факторов.

а) Этиология. Этиология опухолей ЦНС детского возраста изучена недостаточно. Отмечается, что медуллобластомой и эпендимомой чаще заболевают мальчики. В 5% случаев встречаются наследственные синдромы, ассоциированные с повышенным риском развития опухолей ГМ (табл. 1).

Краниальная лучевая терапия также ассоциируется с более высокой заболеваемостью опухолями ГМ. Есть спорадические сообщения о семейных опухолях ЦНС в семьях с отсутствием наследственных синдромов. Молекулярные механизмы развития опухолей ЦНС детского возраста неизвестны.

б) Эпидемиология. Каждый год у детей и подростков в США выявляют ок. 4600 случаев первичных опухолей ГМ, при этом ежегодная заболеваемость составляет ~47:1 млн случаев на детей в возрасте <20 лет. Самая высокая частота заболеваемости опухолями ЦНС наблюдается среди младенцев и детей <5 лет (~52:1 млн случаев на детей).

в) Патогенез. Классификация опухолей ЦНС ВОЗ содержит >100 гист. подтипов первичных опухолей ЦНС. Среди детей в возрасте 0-14 лет наиболее распространенными опухолями являются пилоцитарная астроцитома и медуллобластома/примитивная нейроэктодермальная опухоль. Среди подростков (15-19 лет) наиболее распространенными опухолями являются опухоли гипофиза/краниофарингиомы и пилоцитарной астроцитомы (рис. 1); врожденные (неонатальные) опухоли имеют особую картину (табл. 2).

По данным программы статистического наблюдения, эпидемиологии и учета конечных результатов SEER* Национального института онкологии, наблюдается незначительное преобладание опухолей инфратенториальной локализации (43,2%), на 2 месте находятся опухоли супратенториальной локализации (40,9%), опухоли спинного мозга (4,9%) и многоочаговые опухоли (11%) (рис. 2 и табл. 3 и 4). Локализация первичных опухолей зависит от возраста пациента. Среди ЗНО первого года жизни преобладают супратенториальные опухоли, наиболее частые — опухоли сосудистого сплетения и тератомы (см. табл. 2).

Среди детей 1-10 лет превалируют инфраториальные опухоли из-за высокого уровня заболеваемости ювенильной пилоцитарной астроцитомой и медуллобластомой. Среди детей >10 лет снова преобладают супратенториальные опухоли, из которых чаще всего встречается диффузная астроцитома (см. табл. 4). Опухоли зрительных путей, гипоталамуса и ствола ГМ, а также пинеальной области и области среднего ГМ более распространены у детей и подростков, чем у взрослых.

P.S. * SEER — Surveillance, Epidemiology and End Results. Содержит подробную информацию по эпидемиологии и результатам лечения большинства злокачественных опухолей.

г) Клинические проявления. Клиническая картина опухоли ГМ зависит от локализации и гист. варианта опухоли, а также от возраста пациента. По мере роста опухоль вызывает нарушение нормальной циркуляции СМЖ, что приводит к Т ВЧД или развитию очаговой неврологической симптоматики.

У детей младшего возраста диагностика опухоли ГМ м.б. затруднена вследствие того, что ее симптомы напоминают характерные признаки более распространенных заболеваний, напр., заболеваний органов ЖКТ с сопутствующей рвотой. У младенцев с незаросшими черепными швами возможно ↑ ВЧД, которое проявляется тошнотой и рвотой, сонливостью и раздражительностью, а впоследствии и макроцефалией.

Классическая триада включает головную боль, тошноту и рвоту, но, кроме того, инфратенториальные опухоли, локализующиеся по средней линии, сопровождаются также отеком диска зрительного нерва. Головные боли, связанные с опухолями ГМ, часто развиваются остро, носят персистирующий характер (но обычно <6 мес), и сочетаются либо с неврологической симптоматикой (отек диска зрительного нерва, когнитивно-поведенческие расстройства, судороги, очаговый моторный дефицит), и сопровождаются рвотой, и возникают во время пробуждении ото сна.

Инфратенториальные опухоли сопровождаются нарушением равновесия, походки и координации. Кривошея может наблюдаться у пациентов с грыжевым выпячиванием миндалин мозжечка. Для инфратенториальных опухолей характерны нечеткость зрения, диплопия и нистагм. Опухоли ствола ГМ могут ассоциироваться с параличом взора, множественными поражениями ЧМН и поражением верхних мотонейронов (напр., гемипарез, гиперрефлексия и клонус).

Супратенториальные опухоли в большинстве случаев ассоциируются с очаговой моторной слабостью, очаговыми сенсорными нарушениями, расстройствами речи, судорожными припадками и асимметрией рефлексов. У младенцев с супратенториальными опухолями может развиваться предпочтение в использовании только одной руки. Опухоли зрительных путей проявляются нарушением зрения и/или афферентными нарушениями глазодвигательных нервов, такими как снижение остроты зрения, зрачок Маркуса Гунна (дефект афферентности зрачка), нистагм и/или нарушение полей зрения.

Опухоли супраселлярной области и третьего желудочка ГМ могут первоначально проявляться как нейроэндокринные нарушения, такие как подострое развитие ожирения, нарушения скорости линейного роста, несахарный диабет, галакторея, преждевременное половое созревание или задержка полового созревания, а также гипотиреоз. Интересно, что признаки эндокринной дисфункции в среднем проявляются раньше на 1,9 года, чем симптомы нейроофтальмологической дисфункции, и могут рассматриваться как возможное проявление опухоли гипоталамуса или гипофиза.

Т.о., своевременное выявление эндокринной дисфункции может ускорить постановку диагноза и улучшить исход онкологического заболевания. У младенцев и детей раннего возраста с опухолями в этих областях развивается диэнцефальный синдром, который проявляется в виде ↓ МТ и отставания в физическом развитии, истощением на фоне нормального потребления калорий и эмоциональными нарушениями. К проявлениям синдрома Парино, характерного для опухолей шишковидной железы, относятся парез взора вверх, расширение зрачка в ответ на аккомодацию, а не на световое воздействие (псевдосиндром Аргайлла Робертсона), нистагм в ответ на конвергенцию или ретракцию и ретракция век.

Опухоли спинного мозга и распространение опухоли ГМ на спинной мозг могут сопровождаться поражением моторных и/или сенсорных проводящих путей, часто локализованных ниже определенного отдела позвоночника, недержанием кала и мочи, а также болью в спине или корешковым синдромом в конечностях. При метастазировании опухоли ГМ или лейкоза в мозговые оболочки наблюдаются головные боли, боли в спине и симптомы сдавливания ЧМН или нервных корешков спинного мозга.

д) Диагностика. Обследование пациента с подозрением на опухоль ГМ следует проводить экстренно. Первичное обследование должно включать подробный анамнез, физикальное обследование (в т.ч. офтальмологическое) и оценку неврологического статуса с нейровизуализацией. Стандартным методом нейровизуализации при первичных опухолях ГМ является МРТ с гадолинием и без него. Опухоли гипофиза или супраселлярной области, зрительных путей и инфратенториальные опухоли лучше визуализируются при помощи МРТ, чем при КТ. Пациенты с опухолями, локализованными по средней линии, опухолями гипофиза, супраселлярной области и области хиазмы должны быть обследованы на наличие нейроэндокринной дисфункции.

Офтальмологическое обследование помогает выявить нарушения функции глазодвигательного нерва, снижение остроты зрения и выпадение полей зрения, ассоциированных с опухолями зрительных путей. Герминогенные опухоли чаще всего локализуются в супраселлярной и пинеальной областях (рис. 3). Диагностика герминогенных опухолей проводится с помощью исследования β-ХГЧ, АФП и плацентарной ЩФ в сыворотке крови и СМЖ. При опухолях со склонностью к распространению на мозговые оболочки (медуллобластома/примитивная нейроэктодермальная опухоль, эпендимома или герминогенная опухоль) показана люмбальная пункция с цитологическим исследованием СМЖ.

С др. стороны, люмбальная пункция противопоказана пациентам с впервые диагностированной гидроцефалией, развившейся вследствие обструкции ликворопроводящих путей, а также при опухолях, вызывающих сдвиг супратенториальных структур от средней линии, и при инфратенториальных опухолях. Люмбальная пункция в этих случаях может привести к вклинению ГМ с летальным исходом. Поэтому у детей с впервые диагностированными в/черепными опухолями и ↑ ВЧД ЛП обычно проводится после операции или установки шунта.

е) Специфические опухоли головного мозга. В табл. 5 приведена классификация опухолей ЦНС.

1. Астроцитома. Астроцитомы представляют собой гетерогенную группу опухолей, на долю которых приходится ~40% случаев ЗНО ЦНС детского возраста. Эти опухоли локализуются во всех отделах ЦНС.

Чаще всего в детском возрасте встречаются астроцитомы низкой степени злокачественности с медленным прогрессированием. Пилоцитарная астроцитома является самой распространенной астроцитомой у детей, на ее долю приходится 20% всех опухолей ГМ. На основании клинико-морфологических особенностей пилоцитарная астроцитома относится к опухолям I степени злокачественности по классификации ВОЗ. Хотя пилоцитарная астроцитома может локализоваться в любом отделе ЦНС, наиболее характерной локализацией являются мозжечок и область зрительных путей (рис. 4). Характерным, но не единственно возможным, признаком пилоцитарной астроцитомы по данным нейрорадиологического исследования является наличие узла с накоплением контрастного в-ва в стенке кисты.

По данным микроскопического исследования, для опухоли характерна двухфазная окраска пучков плотной соединительной ткани, с вкраплениями рассеянных микрокистозных губчатых областей. Обнаружение волокон Розенталя (скоплений глиальных филаментов, встречающихся в участках плотных тканей) с низким митотическим индексом помогает установить диагноз. Небольшое количество этих опухолей может прогрессировать с распространением в мозговые оболочки, особенно в область зрительных путей, а в очень редких случаях может трансформироваться в агрессивный тип более высокой степени злокачественности.

Пилоцитарная астроцитома зрительного нерва и хиазмальной области сравнительно часто встречается у пациентов с нейрофиброматозом I типа (заболеваемость 15%). При пилоцитарной астроцитоме наблюдается активация сигнального пути МАРК в виде слияния или дублирования гена BRAF* и реже в виде мутации в гене BRAF. К др. астроцитомам низкой степени злокачественности, встречающимся в детской возрастной группе, с клинико-морфологическими характеристиками, схожими с пилоцитарной астроцитомой, относятся плеоморфная ксантоастроцитома, пиломиксоидная астроцитома и субэпендимарная гигантоклеточная астроцитома.

P.S. * Мутация BRAF V600E представляет собой наиболее частую аберрацию, обнаруживаемую при папиллярном раке ЩЖ (40-50% случаев). Также данная мутация встречается в 20-40% случаев низкодифференцированных карцином и 30-40% случаев анапластических карцином.

Второй по распространенности астроцитомой является диффузная астроцитома, которая представляет собой группу опухолей, характеризующихся диффузной инфильтрацией опухолевых кл. в пределах нормальной нервной ткани. На долю диффузной астроцитомы приходится 15% случаев опухолей ГМ, а у детей чаще всего встречается фибриллярный вариант. Характерными гист. признаками этих подтипов опухолей низкой степени злокачественности является повышенная клеточность, с небольшим количеством митотических фигур, а также ядерный плеоморфизм и мелкие кисты. Диффузные астроцитомы встречаются в любом отделе ЦНС, но чаще — в супратенториальной области (рис. 5). МРТ с контрастным усилением выявляет участок ГМ без накопления контрастного в-ва, что является характерным признаком диффузной астроцитомы.

К молекулярно-генетическим нарушениям при диффузной астроцитоме относятся мутации в гене Р53* и избыточная экспрессия рецептора тромбоцитарного фактора роста а. Злокачественная трансформация диффузной астроцитомы обусловлена накоплением большого количества молекулярных аномалий. Кроме того, при диффузной астроцитоме обнаружена избыточная активация сигнального пути МАРК в виде мутации в гене BRAF V600E и дублирования гена FGFR1.

P.S. * Мутации гена-супрессора опухоли ТР53, кодирующего синтез белка р53, наблюдаются в 20-30% случаев рака грудной железы. В ряде клинических исследований доказана связь мутаций ТР53 с неблагоприятным прогнозом течения рака грудной железы, что обусловлено нарушением р53-зависимого апоптоза.

Пиломиксоидная астроцитома наиболее часто локализуется в области гипоталамуса/хиазмы зрительных нервов. Риск местного и цереброспинального распространения пиломиксоидной астроцитомы очень высокий. Этот гистологический вариант развивается у детей раннего возраста и младенцев. По классификации ВОЗ пиломиксоидная астроцитома определяется как опухоль II степени злокачественности.

Лечение астроцитомы низкой степени злокачественности основано на мультимодальном подходе, включающем в себя хирургическое вмешательство в качестве первичного лечения, а также лучевую терапию и XT. При полной хирургической резекции общая выживаемость приближается к 80-100%. У пациентов с частичной резекцией общая выживаемость колеблется в пределах 50-95% в зависимости от анат. расположения опухоли. В настоящее время пациентам после частичной резекции опухоли при стабильном неврологическом статусе назначают тщательное наблюдение посредством осмотров и визуализации. При прогрессировании опухоли показана повторная хирургическая резекция. При невозможности повторной операции или в случае недостаточной радикальности резекции назначается лучевая терапия. Лучевая терапия включает облучение ложа опухоли до суммарной дозы в диапазоне 50-55 Гр.

Современные хирургические методы и инновационные технологии лучевой терапии, к которым относится и протонная лучевая терапия, могут улучшить показатели выживаемости и клинический исход у таких пациентов. Кроме того, в настоящее время разрабатываются новые подходы к XT для лечения астроцитомы низкой степени злокачественности. В связи с обеспокоенностью частым развитием осложнений лучевой терапии у детей раннего возраста проводились исследования нескольких химиотерапевтических подходов, главным образом для лечения детей <10 лет. Несмотря на то, что полная ремиссия после XT наблюдается редко, современные схемы позволяют достигать длительного контроля заболевания у 70-100% пациентов. У пациентов с опухолями средней линии, локализованными в области гипоталамуса/хиазмы зрительных нервов, наблюдалась тенденция к снижению эффективности XT (рис. 6).

Однако в целом развитие методов XT предоставило возможность откладывать лучевую терапию до достижения ребенком более старшего возраста и даже по возможности избегать ее проведения. К химиотерапевтическим ЛП, применяемым по отдельности или в комбинации для лечения астроцитомы низкой степени злокачественности, относятся карбоплатин, винкристин, ломустин, прокарбазин, темозоломид и винбластин. Регулярное наблюдение является основным подходом при ведении некоторых пациентов с астроцитомой низкой степени злокачественности, у которых наблюдается вялотекущая форма заболевания (нейрофиброматоз I типа и астроцитома среднего ГМ). Астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, реагируют на эверолимус (ингибитор мишени рапамицина млекопитающих).

Злокачественные астроцитомы менее распространены среди детей и подростков, чем среди взрослых, на их долю приходится всего 7-10% от всех детских опухолей ГМ. Среди этой группы анапластическая астроцитома (III степень злокачественности по классификации ВОЗ) (рис. 7) встречается чаще, чем мультиформная глиобластома (IV степень злокачественности по классификации ВОЗ) (рис. 8). Для гист. строения анапластической астроцитомы характерна более высокая клеточность по сравнению с астроцитомой низкой степени злокачественности, а также клеточная и ядерная атипия и наличие митозов. Основные гистопатологические признаки мультиформной глиобластомы включают высокую плотность злокачественных кл., высокий митотический индекс, пролиферацию микрососудов и очаги некроза опухоли.

К настоящему времени с помощью полногеномного анализа метилирования ДНК было идентифицировано 5 молекулярных подгрупп глиомы высокой степени злокачественности детского возраста, эти подгруппы, по-видимому, происходят из разл. клеточных линий и имеют разные драйвер-мутации. К распространенным генетическим альтерациям относятся мутации в генах Р53 и BRAF и в генах, кодирующих гистоны Н3.3 или Н3.1, а также фокальные амплификации онкогенов (PDGFRA и EGFR) и делеции генов супрессора опухолей (CDKN2A и CDKN2B).

Оптимальный терапевтический подход к лечению злокачественных астроцитом до сих пор еще не установлен. Стандартной терапией по-прежнему является хирургическая резекция опухоли с последующей лучевой терапией вовлеченных полей. Исследование глиобластомы у взрослых показало значительно лучшую выживаемость при применении темозоломида во время и после облучения, чем при облучении без темозоломида. Современные терапевтические подходы включают комбинацию новых химиотерапевтических ЛП с лучевой терапией.

При опухолях, для которых стандартная терапия является недостаточно эффективной, лучшим вариантом из возможных может стать включение пациента в клиническое исследование. Перспективным методом лечения глиобластом на сегодняшний день является иммунная терапия Т-кл. с химерными АГн рецепторами, нацеленными на рецептор IL-13 α опухолевого АГн.

Олигодендроглиомы у детей встречаются довольно редко. Эти инфильтрирующие опухоли локализуются преимущественно в коре ГМ и развиваются из белого в-ва. Гистологически олигодендроглиомы состоят из кл. округлой формы с небольшой цитоплазмой и микрокальцификацией. Обнаружение на КТ кальцинатов в корковом в-ве у пациента с судорожными припадками указывает на наличие олигодендроглиомы. Принципы лечения этой опухоли аналогичны принципам, применяемым при инфильтративной астроцитоме.

2. Эпендимальные опухоли. Эпендимальные опухоли развиваются из кл. эпендимы, выстилающих стенки желудочков ГМ. Самым распространенным гист. вариантом является клеточная эпендимома (II степень злокачественности по классификации ВОЗ), на долю которой приходится 10% опухолей детского возраста. Примерно 70% эпендимом у детей локализуется в задней черепной ямке. Средний возраст пациентов составляет 6 лет, при этом около 40% случаев приходится на детей до 4 лет. Частота лептоменингеального распространения эпендимомы в целом приближается к 10%.

Заболевание может развиваться бессимптомно, а клиническая картина часто зависит от анат. расположения опухоли. МРТ обнаруживает образование с четкими краями и накоплением гадолиния разл. интенсивности, с наличием или отсутствием кистозных структур (рис. 9). Инвазивный рост для этой опухоли обычно не характерен, она распространяется по желудочкам мозга и/или вытесняет его нормальные структуры, что иногда приводит к выраженной окклюзионной гидроцефалии. К гистологическим особенностям относятся периваскулярные псевдорозетки, эпендимальные розетки, мономорфные ядра и эпизодические интерстициальные очаги некроза.

Анапластическая эпендимома (III степень злокачественности по классификации ВОЗ) представляет собой др. гист. вариант опухоли. Анапластическая эпендимома встречается у детей гораздо реже и характеризуется высоким митотическим индексом, а ее гистологические особенности включают пролиферацию микрососудов и псев-допалисадный некроз. Миксопапиллярная эпендимома (I степень злокачественности по классификации ВОЗ) — это медленно растущая опухоль, развивающаяся из концевой нити и мозгового конуса. Эта опухоль представляет собой биологически иной подтип.

Предварительные исследования показывают, что существуют генетически разные подтипы эпендимомы, о чем свидетельствует взаимосвязь между альтерациями в гене NF2* и спинальной эпендимомой.

P.S. * Мутации гена NF2 вызывают у людей АуД заболевание, называемое нейрофиброматозом 2-го типа.

Основной метод лечения — хирургическое вмешательство, при этом основным прогностическим фактором является степень резекции опухоли. К двум др. основным прогностическим факторам относятся возраст пациента и локализация опухоли, причем дети раннего возраста с локализацией в задней черепной ямке имеют более неблагоприятный прогноз. При лечении только хирургическим методом редко удается достигнуть полной ремиссии. При мультимодальной терапии, сочетающей облучение с хирургическим вмешательством, долгосрочная выживаемость составила 40% среди пациентов с эпендимомой после тотальной резекции опухоли. Рецидивы чаще всего развиваются локально. Роль XT в мультимодальной терапии эпендимомы до сих пор изучена недостаточно.

Текущие исследования направлены на определение оптимальной дозы облучения, на проблемы, связанные с проведением вторичной хирургической ревизии после XT, а также на дальнейшую оценку эффективности как традиционных, так и новых химиотерапевтических ЛП. С помощью полногеномного анализа метилирования ДНК было идентифицировано 9 молекулярных подгрупп, локализующихся в 3 анат. отделах: в супратенториальной области, в задней черепной ямке и области позвоночника. Были выделены две подгруппы (А и В) эпендимомы задней черепной ямки с разл. молекулярными и клиническими характеристиками, и в настоящее время оценивается эффективность применения таргетной XT для лечения этих подтипов.

3. Опухоли сосудистого сплетения. На долю опухолей сосудистого сплетения приходится 2-4% от всех опухолей ЦНС детского возраста. Они являются наиболее распространенными опухолями ЦНС у детей <1 года и составляют 10-20% от всех опухолей ЦНС у младенцев. Эти опухоли представляют собой в/желудочковые эпителиальные новообразования, развивающиеся из сосудистого сплетения. У детей наблюдаются признаки и симптомы ↑ ВЧД. У младенцев могут наблюдаться макроцефалия и очаговая неврологическая симптоматика. Локализуются такие опухоли главным образом в боковых желудочках (супратенториальная область).

К указанной группе опухолей относятся папиллома сосудистого сплетения (I степень злокачественности по классификации ВОЗ), атипичная папиллома сосудистого сплетения (II степень злокачественности по классификации ВОЗ) и карцинома сосудистого сплетения (III степень злокачественности по классификации ВОЗ). Папиллома сосудистого сплетения является наиболее распространенной в этой группе и при нейровизуализации выглядит как образование с четко очерченными краями и очаговой кальцификацией. Карцинома сосудистого сплетения — это ЗНО, обладающее метастатическим потенциалом и распространяющееся по ликворопроводящим путям.

К гистологическим особенностям этого ЗНО относятся ядерный плеоморфизм, высокий митотический индекс, некроз и повышенная клеточность. МРТ обычно демонстрирует большое, гиперплотное, интравентикулярное образование, накапливающее контрастное в-во и сопровождающееся околоопухолевым отеком, кровоизлиянием и гидроцефалией. Опухолевый супрессор р53 играет решающую роль в биологии онкологического заболевания этого типа и может способствовать агрессивному поведению опухоли. Согласно данным молекулярных исследований, опухоли сосудистого сплетения подразделяются на три отдельные подгруппы с разл. молекулярными аберрациями и клиническими исходами. Эти опухоли ассоциированы с синдромом Ли-Фраумени*.

P.S. * Синдром Ли-Фраумени (Li-Fraumeni syndrome) представляет собой наследственный синдром с АуД типом наследования, сопровождающийся ранним развитием опухолей и их множественностью у пациента.

Полная хирургическая резекция позволяет достичь ремиссии почти у 100% пациентов в случае папилломы сосудистого сплетения, но при карциноме сосудистого сплетения — только у 20-40%. Ряд исследований свидетельствуют о том, что при лечении карциномы сосудистого сплетения лучевая и ХТ могут способствовать более эффективному контролю над опухолью.

4. Эмбриональные опухоли. Эмбриональные, или примитивные нейроэктодермальные опухоли — это наиболее распространенная группа ЗНО ЦНС детского возраста, на долю которой приходится 20% случаев. Эмбриональные опухоли могут метастазировать в спинной мозг и за пределы ЦНС. В эту группу входят такие подтипы, как медуллобластома, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, эпендимобластома, медуллоэпителиобластома и атипичные тератоидно-рабдоидные опухоли. Все эти подтипы относятся к IV степени злокачественности по классификации ВОЗ.

Медуллобластома составляет 90% эмбриональных опухолей ЦНС, локализуется в мозжечке и развивается главным образом у мальчиков 5-7 лет (табл. 6). КТ и МРТ демонстрируют солидное однородное образование в задней черепной ямке, которое накапливает контрастное в-во, а также вызывает обструкцию IV желудочка, что приводит к гидроцефалии (рис. 10). У 30% пациентов, по данным нейровизуализации, в дебюте имеется лептоменингеальное распространение. Одной из самых распространенных гистологических особенностей этой опухоли является наличие пластов мономорфных недифференцированных мелких круглых клеток голубоватой окраски. Кроме того, в эмбриональных опухолях наблюдается нейрональная дифференцировка, что характеризуется наличием розеток Гомера Райта и положительной иммунологической реакцией на синаптофизин.

Анапластический вариант часто является более агрессивным и м.б. ассоциирован с худшим прогнозом. У пациентов с медуллобластомой наблюдаются признаки ↑ ВЧД (т.е. головная боль, тошнота, рвота, изменения поведения, гипертензия) и дисфункции мозжечка (т.е. атаксия, нарушение равновесия, дисметрия). Стандартные методы стадирования опухоли включают в себя МРТ ГМ и спинного мозга в пред- и послеоперационном периодах, а также ЛП после ↓ ВЧД. Система стадирования медуллобластом по шкале Чанга, изначально основанная на результатах хирургического лечения, была модифицирована с учетом данных нейровизуализации для определения групп риска медуллобластомы. Прогностическую значимость имеют такие клинические особенности, как возраст пациента на момент постановки диагноза, распространенность заболевания и степень хирургической резекции.

Пациенты <4 лет имеют неблагоприятный прогноз, отчасти в результате того, что при постановке диагноза очень часто встречается диссеминированная форма заболевания. Кроме того, методы лечения прошлых лет были менее интенсивными.

У пациентов с диссеминированной опухолью при постановке диагноза (М >0), на основе положительного результата цитологического исследования СМЖ (M1), прогноз намного хуже, чем у пациентов без диссеминации опухоли (М0). Аналогичным образом, у пациентов с наличием макроскопической остаточной опухоли после хирургического вмешательства прогноз хуже, чем у тех, у кого резекция опухоли была выполнена полностью.

Цитогенетические и молекулярно-генетические исследования позволили выявить у пациентов с медуллобластомой множественные аномалии. Самой распространенной аномалией, на долю которой приходится 30-40% случаев, является делеция 17р. Делеция 17р не ассоциируется с мутацией гена Р53. У пациентов с медуллобластомой была обнаружена активация нескольких сигнальных путей, в т.ч. сигнального пути SHH**, который ассоциируется главным образом с десмопластическими вариантами опухоли, а также пути WNT***, который встречается в 15% случаев и ассоциируется с более высокой выживаемостью. Последние интегративные геномные исследования позволили определить по крайней мере 4 отдельные молекулярные подгруппы медуллобластомы, как: медуллобластома с активацией WNT, медуллобластома с активацией SHH, группа 3 и группа 4.

Эти подгруппы сильно различаются по факторам транскрипции, цитогенетическим характеристикам и мутационным спектрам, а также по демографическим характеристикам пациентов и клиническому течению заболевания. Эти прогностические группы все еще должны быть подтверждены в ходе более крупных проспективных исследований, хотя пациенты с медуллобластомой из подгруппы с активацией WNT, как известно, имеют наиболее благоприятный прогноз.

P.S. ** SHH — Sonic Hedgehog «Сверхзвуковой ежик» — семейство генов и соответствующих им белков, управляющих эмбриональным развитием ЦНС и скелетной системы организма, а также выполняющих ряд др. физиол. функций.

P.S. *** Сигнальный путь Wnt — один из сигнальных путей, регулирующий эмбриогенез, дифференцировку тканей и развитие раковых опухолей.

Пациентам с медуллобластомой необходима мультимодальная терапия, основным методом лечения при этом остается хирургическое вмешательство. Медуллобластома чувствительна как к ХТ, так и к лучевой терапии. Последние достижения в области нейрохирургии, нейрорадиологии и лучевой терапии, а также подтверждение эффективности ХТ, позволили добиться положительного исхода почти у 60-70% пациентов. Стандартная схема лучевой терапии при медуллобластоме стандартного риска включает краниоспинальное облучение до общей кумулятивной дозы 24 Гр и дополнительное облучение ложа опухоли до кумулятивной дозы 50-55 Гр. Применение краниоспинального облучения в этой дозе у детей до 3 лет приводит к тяжелым поздним неврологическим осложнениям, таким как микроцефалия, нарушение обучаемости, нарушение когнитивных функций, нейроэндокринные дисфункции (задержка роста, гипотиреоз, гипогонадизм, отсутствие/задержка полового созревания), а также к развитию вторичных опухолей.

У детей более старшего возраста также могут развиваться поздние осложнения, такие как нарушение обучаемости, нейроэндокринные дисфункции и вторичные опухоли.

Данные наблюдения позволили выделить 3 группы пациентов в зависимости от терапевтического подхода, как то: (1) дети до 3 лет; (2) пациенты из группы стандартного риска >3 лет после полной хирургической резекции опухоли и при отсутствии признаков диссеминации (М0); и (3) пациенты группы высокого риска старше 3 лет с диссеминацией заболевания (М>0) и/или макроскопической остаточной опухолью после резекции. При риск-ориентированном подходе к лечению дети с медуллобластомой из группы высокого риска получают высокие дозы краниоспинального излучения (36 Гр) в сочетании с XT, которая проводится во время и после лучевой терапии. Поскольку доза облучения зависит от группы риска, для повышения вероятности благоприятного исхода перед началом лечения необходимо точно определить стадию заболевания с помощью МРТ спинного мозга.

Терапевтические схемы для детей раннего возраста (обычно до 3 лет) включают высокодозированную XT с трансплантацией стволовых кл. периферической крови, что позволяет избежать лучевой терапии. У детей с неметастатической медуллобластомой и полной хирургической резекцией опухоли общая выживаемость приближается к 85%. При макроскопической остаточной опухоли (выживаемость 56%) или метастазах (выживаемость 38%) прогноз неблагоприятный. В настоящее время проводятся исследования молекулярной классификации опухолей для стратификации групп риска и подбора методов индивидуальной терапии в соответствии с этими группами. Медуллобластомы с активацией WNT и неметастатическая медуллобластома группы 4 считаются опухолями низкого риска, для их лечения могут применяться менее интенсивные терапевтические схемы. К группам высокого риска были отнесены пациенты с метастатическими опухолями с активацией SHH или группы 4, для которых требуется более интенсивная терапия.

Супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли развиваются главным образом у детей до 10 лет и составляют 2-3% от всех опухолей ГМ у детей. Эти опухоли по гистологическому строению сходны с медуллобластомой и состоят из недифференцированных или низкодифференцированных нейроэпителиальных клеток. Как показывает опыт, после комбинированной модальной терапии пациенты с супратенториальными примитивными нейроэктодермальными опухолями имеют худший прогноз по сравнению с пациентами с медуллобластомой. В современных клинических исследованиях детей с супратенториальными примитивными нейроэктодермальными опухолями относят к группе высокого риска и назначают им интенсивную XT в сочетании с краниоспинальным облучением.

Атипичная тератоидно-рабдоидная опухоль представляет собой эмбриональное ЗНО с крайне агрессивным течением, которое развивается преимущественно у детей до 5 лет и может локализоваться в любом отделе ЦНС. Гистологическое исследование выявляет гетерогенную структуру клеток, в т.ч. рабдоидных кл., экспрессирующих АГн эпителиальных мембран и нейрофиламентов. Характерной цитогенетической особенностью опухоли является частичная или полная делеция хромосомы 22q11.2, ассоциированная с мутацией в гене INI1. Влияние этой мутации на онкогенез неизвестно. Хотя общий прогноз остается неблагоприятным, интенсивная XT, очаговое облучение и высокодозная XT с последующей трансплантацией стволовых кл. показали тенденцию к улучшению показателей выживаемости. Такая тенденция в большей степени наблюдается у пациентов после полной резекции опухоли и локального облучения. Данные более свежих исследований позволяют выделить 3 молекулярных подтипа этой опухоли, а благоприятный ответ на терапию, наблюдаемый у некоторых пациентов, подтверждает молекулярную гетерогенность между разл. подтипами.

5. Пинеальная паренхиматозная опухоль. Пинеальные паренхиматозные опухоли находятся на 2-м месте по распространенности после герминогенных опухолей пинеальной области. К ним относятся пинеобластома (рис. 11), развивающаяся преимущественно в детском возрасте, пинеоцитома и смешанные пинеальные паренхиматозные опухоли. При лечении используют мультимодальную терапию. Локализация опухоли и хирургическое лечение были связаны с высоким риском осложнений, но современные достижения в области нейрохирургии позволили значительно снизить частоту осложнений и общую смертность. Для подтверждения диагноза используют стереотаксическую биопсию, однако перед назначением дополнительной терапии следует провести полную хирургическую резекцию опухоли. Пинеобластома, наиболее злокачественный вариант, представляет собой подгруппу примитивных нейроэктодермальных опухолей детского возраста. Схемы XT включают [цисплатин + циклофосфамид (Цитоксан) + этопозид (VP-16), + винкристин и/или ломустин].

Согласно исследованиям, пятилетняя выживаемость пациентов с примитивной нейроэктодермальной опухолью пинеальной области после комбинированной лучевой и XT достигает 70%, как и при медуллобластоме. Пинеоцитому обычно лечат с помощью хирургической резекции.

6. Краниофарингиома. Краниофарингиома (I степень злокачественности по классификации ВОЗ) — распространенная опухоль детского возраста, на долю которой приходится 7-10% всех опухолей у детей. Выявлено два гист. варианта — адамантиноматозная краниофарингиома и папиллярная краниофарингиома, каждый из этих вариантов характеризуется специфическим происхождением и разл. генетическими альтерациями. Мутации в гене BRAF V600E были обнаружены только в случае папиллярной краниофарингиомы, которая более распространена среди взрослых, тогда как мутации в гене CTNNB1 были обнаружены исключительно при адамантиноматозной краниофарингиоме, которая чаще встречается у детей.

У детей с краниофарингиомой часто наблюдаются эндокринологические нарушения (отставание в росте и задержка полового созревания) и/или нарушения зрения (снижение остроты зрения или выпадение полей зрения). Эти опухоли часто бывают большого размера и гетерогенной структуры, включая как солидные, так и кистозные компоненты, и локализуются в супраселлярной области. Для краниофарингиомы характерен минимальный инвазивный рост, она может прорастать в прилегающую паренхиму ГМ и сдавливать нормальные структуры ГМ. МРТ показывает солидную опухоль с кистозными компонентами, содержащими жидкость промежуточной плотности, а КТ может обнаружить кальцинаты (рис. 12). Основным методом лечения является хирургическое вмешательство, при этом полная резекция приводит к излечению. В отношении тактики лечения крупных сложных опухолей до сих пор имеются разногласия. Высокая частота осложнений (пангипопитуитаризм, задержка роста, потеря зрения) обусловлена и самой опухолью, и ее лечением и связана с анат. локализацией. XT при краниофарингиоме не назначают.

7. Герминогенные опухоли. Герминогенные опухоли ЦНС представляют собой гетерогенную группу новообразований, в большей степени характерных для детского возраста и локализующихся преимущественно в срединных структурах пинеальной и супраселлярной областей (см. рис. 3 и 11). На их долю приходится 3-5% от опухолей ГМ детского возраста. Пик заболеваемости герминогенными опухолями приходится на возраст 10-12 лет. В целом мальчики болеют чаще, хотя опухоли супраселлярной локализации более распространены среди девочек. В 5-10% случаев герминогенные опухоли являются мультифокальными. Эти опухоли чаще встречаются у выходцев из стран Азии, чем в европейских популяциях. Диагноз не всегда возможно поставить сразу, т.к. заболевание протекает обычно бессимптомно; первичные симптомы м.б. слабо выраженными. Диагностику и оценку эффективности лечения проводят так же, как и при периферических герминогенных опухолях, определяя уровни АФП и β-ХГЧ. Для подтверждения диагноза рекомендуется хирургическая биопсия; однако секретирующая герминома и негерминомная герминогенная опухоль м.б. диагностированы по повышению уровня белковых маркеров.

Для лечения гермином и негерминомных герминогенных опухолей используют разл. терапевтические подходы. Выживаемость пациентов с истинной герминомой превышает 90%. На сегодняшний день нет единого мнения о роли лучевой и XT в лечении пациентов с истинными герминомами после хирургического вмешательства. В рамках ряда клинических испытаний проходили исследования схем XT, снижения дозы облучения и уменьшения поля облучения при лучевой терапии для лечения истинной герминомы после хирургического вмешательства. Для лечения негерминоматозных герминогенных опухолей необходимо применять более интенсивные схемы ХТ в сочетании с краниоспинальной лучевой терапией. Показатели выживаемости пациентов с негерминомными герминогенными опухолями значительно ниже, чем у пациентов с герминомой, 5-летняя выживаемость составляет 40-70%. Последние исследования показали эффективность высокодозной ХТ с последующей трансплантацией стволовых клеток периферической крови.

8. Опухоли ствола мозга. Опухоли ствола ГМ представляют собой гетерогенную группу новообразований и составляют 10-15% от первичных опухолей ЦНС у детей. Прогноз зависит от локализации опухоли, данных визуализации и общего состояния пациента. У пациентов с опухолями ствола ГМ могут наблюдаться такие симптомы, как слабость мышц, поражение ЧМН, дисфункция мозжечка и признаки ↑ ВЧД. На основании данных МРТ и клинической картины опухоли ствола ГМ можно разделить на 4 типа: фокальные (5-10%); дорсальные экзофитные (5-10%); цервикомедуллярные (5-10%); диффузная внутренняя глиома моста (70-85%) (рис. 13). Хирургическая резекция является основным методом лечения фокальных и дорсальных экзофитных опухолей и приводит к их излечению. По своим гист. характеристикам эти 2 группы обычно представляют собой глиомы низкой степени злокачественности. Хирургическая резекция цервикомедуллярных опухолей не эффективна из-за их локализации, но эта группа чувствительна к лучевой терапии.

Диффузная внутренняя глиома моста представляет собой диффузную инфильтрирующую глиому II—IV степени злокачественности и ассоциируется с неблагоприятным исходом, не зависящим от гист. строения. Эти опухоли не подлежат хирургической резекции. Если МРТ показывает диффузную внутреннюю глиому моста, то проведение биопсии детям не рекомендуется, за исключением случаев, когда из-за атипичных рентгенологических данных необходима ДД с инфекционными заболеваниями, сосудистыми патологиями, демиелинизацией или метастатической опухолью. Недавние исследования выявили уникальное генетическое строение этой фатальной опухоли ГМ: почти у 80% пациентов были обнаружены мутации в гистоне Н3.3 или Н3.1 (Н3-К27М), а у 20% — мутации, влияющие на ген рецепторов активина. В настоящее время идентифицированы 3 молекулярно различающиеся подгруппы: с мутацией Н3-К27М, с молчащей мутацией и наличием MYCN.

Стандартным методом лечения является лучевая терапия, но медиана выживаемости при этом в лучшем случае составляет 12 мес. ХТ, включая высокодозную с последующей трансплантацией стволовых клеток периферической крови, неэффективна. Современная тактика лечения аналогична ведению злокачественных глиом и включает назначение пациентам экспериментальных ЛП изолированно или в сочетании с лучевой терапией с последующей оценкой их эффективности.

9. Метастатические опухоли. Метастазирование других ЗНО детского возраста в ГМ наблюдается редко. Острый лимфобластный лейкоз детского возраста и неходжкинская лимфома могут распространяться по мозговым оболочкам, вызывая симптомы сообщающейся гидроцефалии. Хлоромы представляют собой скопления опухолевых кл. при миелоидном лейкозе и могут развиваться в любом отделе ЦНС. В редких случаях в ГМ встречаются паренхиматозные метастазы таких новообразований, как лимфома, нейробластома, рабдомиосаркома, саркома Юинга, остеосаркома и светлоклеточная саркома почки. Лечение назначается в зависимости от гист. варианта и может включать лучевую терапию, интра-текальную ХТ и системную ХТ. Медуллобластома — это опухоль ГМ детского возраста, которая чаще всего метастазирует за пределы ЦНС. Значительно реже вне отделов ЦНС метастазируют такие опухоли, как злокачественная глиома, примитивная нейроэктодермальная опухоль и эпендимома. Известно, что вентрикулоперитонеальное шунтирование предрасполагает к экстраневральному метастазированию, прежде всего в БП, но также и в др. органы и системы.

ж) Осложнения и наблюдение после завершения лечения. Согласно данным программы SEER Национального института онкологии, долгосрочная выживаемость пациентов с опухолями ГМ детского возраста составляет более 70%. По крайней мере у 50% пациентов, перенесших онкологическое заболевание, будут наблюдаться хронические осложнения, вызванные непосредственно как самим новообразованием, так и его лечением. К таким осложнениям относятся хронические неврологические дефициты (напр., фокальные моторные/сенсорные нарушения), судорожные расстройства, нейрокогнитивные дефициты (напр., задержка развития, нарушение обучаемости) и нейроэндокринные дефициты (напр., гипотиреоз, отставание в росте, задержка/отсутствие полового созревания). Кроме того, такие пациенты входят в группу высокого риска развития вторичных ЗНО.

Сопроводительная терапия и мультидисциплинарные подходы к ведению пациентов с опухолями ГМ как во время, так и после основного лечения могут помочь улучшить исход. Оптимальное ведение судорожных расстройств, физиотерапия, эндокринная терапия со своевременной заместительной терапией СТГ и ТТГ, адаптированные образовательные программы и профессиональные консультации могут повысить качество жизни детей, переживших опухоли ГМ.

- Вернуться в оглавление раздела "Педиатрия"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 12.06.2024